在生物药品的生命周期中，由于我们对产品和工艺的理解加深，有一些新技术新设备的应用，市场需求的增加，公司运营成本的考虑，不可避免地对产品工艺等进行各种变更。而这些变更前后的产品如何证明其可比，是生物药品上市后药学变更评价的基础和成功的关键，这次我们重点说一说可比性方案。
(a) General. 概述
(3) Notwithstanding the requirements of paragraphs (b), (c), and (f) of this section, an applicant must make a change provided for in those paragraphs in accordance with a regulation or guidance that provides for a less burdensome notification of the change (for example, by submission of a supplement that does not require approval prior to distribution of the product or in an annual report).
(3)尽管有本条(b)、(c)和(f)段的要求，申请人必须根据变更通知负担较轻的法规或指南对这些段落中规定的变更进行变更(例如，通过提交不需要在产品分销前批准的补充文件或在年度报告中提交)。
A CP may be submitted for a single, or multiple related changes, and may cover a single or multiple BLAs (i.e., a “trans-BLA”). Submission and approval of a CP may enable:
CP可以针对单个或多个相关变更提交，并且可以涵盖单个或多个BLAs (即“trans-BLA”)。提交和批准CP可使：
(e) An applicant may submit one or more protocols describing the specific tests and validation studies and acceptable limits to be achieved to demonstrate the lack of adverse effect for specified types of manufacturing changes on the identity, strength, quality, purity, or potency of the product as they may relate to the safety or effectiveness of the product. Any such protocols, or change to a protocol, shall be submitted as a supplement requiring approval from FDA prior to distribution of the product which, if approved, may justify a reduced reporting category for the particular change because the use of the protocol for that type of change reduces the potential risk of an adverse effect.
e)申请人可以提交一个或多个方案，描述具体的测试和验证研究以及要达到的可接受限度，以证明特定类型的生产变更对产品的特性、强度、质量、纯度或效力没有不利影响，因为它们可能与产品的安全性或有效性有关。任何此类方案或方案变更应作为补充提交，要求在产品销售前获得FDA批准，如果批准，可以证明减少特定变更的报告类别，因为使用该类型变更的方案降低了潜在的不良反应风险。
FDA于2021年6月21日发布了最终指南，帮助某些获得许可的生物产品的申请者来确定批准生物制品许可申请（BLA）在化学、生产和控制（CMC）信息方面变更的适用报告类型。指南文件包括一般信息和行政信息，用于对各项变更和基于分层报告系统的报告类型进行评估和报告。文件中只在第四章D部分说明了变更的比较方案。
CP是一份全面的、前瞻性的书面计划，用于评估CMC变更对产品质量的影响。申请人可以选择提交一个或多个描述具体测试、验证研究和要达到的验收标准的CPs，以证明特定类型的生产变更对产品质量没有不利影响。CP应同PAS一起提交，要求在方案中概述的变更的产品分销之前获得FDA的批准。如果获得批准，CP可能会为特定变更提供负担较轻的报告类别(参考文献9)，FDA应要求并批准负担较轻的报告类别作为CP的一部分。
在CP获得批准后，申请人可以对CP进行更改。根据21 CFR 601.12(e)，此类更改应作为PAS(重大更改)提交。尽管有此要求，如21 CFR 601.12(a)(3)所述，为了使CP更有用和灵活，FDA可以对已批准的CP的某些类型的修改提供负担较少的通知。
Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA October 2022
《NDA,ANDA,或BLA下的批准后变更CMC可比性方案指南》202210
在药品全生命周期中，在生物制品的生命周期中，由于我们对产品和工艺的理解加深改进工艺或质量控制提升，一些新技术新设备的应该，市场需求的增加，公司运营成本的考虑，不可避免的对产品工艺等进行各种变更，而这些变更如何能够保证产品质量并最终获得药监机构的认可或批准，是制药公司非常关注的问题。
2022年10月13日FDA 发布批准后CMC变更可比性方案（CP）指南终稿，《NDA,ANDA,或BLA下的批准后变更CMC可比性方案指南》（终稿）<Comparability Protocols for Postapproval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA>(Final Guidance)，以帮助企业通过使用可比性方案（CP）实施化学、生产和控制（CMC）批准后变更。
最终指南将CP（Comparability Protocols）定义为是一份综合性的前瞻性书面计划，用于评估拟发起的批准后CMC变更对药品（包括生物制品）的鉴别、强度、质量、纯度和效价的影响，因为这些因素可能与产品的安全性或有效性（即产品质量）有关。在原申请或已批准申请的事先批准补充（PAS）中提交CP，以允许FDA审查一个或多个拟议CMC批准后变更的描述、任何支持信息和风险分析，包括风险评估、实施变更的计划，以及（如果合适）拟议变更的降低报告类别。
本指南推荐了一个框架，通过鼓励企业采用以下方式来促进优质产品生产的创新和持续改进：
有效利用对产品和生产工艺的知识和理解
产品生命周期内的风险管理活动
有效的药品质量体系
本指南适用于由CDER和CBER监管的NDA、ANDA、BLA以及这些申请的补充申请中提交的CP。本指南不适用于血液和血液成分；或人类细胞、组织或细胞或组织产品。物研发公司（申请人）可以在原始的新药上市申请（NDA或BLA、ANDA）中提交CP，也可以在需事先批准的补充申请（Prior Approval Supplement，PAS）中提交。在许多情况下，递交CP并能够获得FDA批准，会极大加速CMC变更操作的执行和变更报告的总结，更有利于产品上市后的CMC变更、以及主动强化供应链。
FDA 建议申请人在对产品和工艺有足够的了解，并用其评估与拟议变更实施相关的风险时，才可以考虑在CP提交中提议降低特定变更报告类别。这种理解应酌情从以下一个或多个方面得出。
先前的知识（公共领域或内部记录的）
原料药及其制造工艺的开发
药品开发（产品及其生产工艺的开发）
工艺验证活动，包括工艺设计、工艺确认和持续的工艺验证
质量风险管理活动
可以在商业规模以下进行的研究，以进一步了解变更对产品质量的影响
该指南除了明确适用的产品范围外，还阐明了何种类型的CMC变更可以通过提交CP来解决，并详细列出CP中需要包含的内容与信息，如：
A．概述
描述拟变更的理由，这一部分应包括变更的详细说明，并以表格形式进行展示。包含在工艺中的所有变更并为引入的变更提供充分的理由是至关重要的。在某些情况下，还可能包含分析程序的变更或生产设备的变更。每个变更都应在单独的标题下详细描述。
B．提议的CMC变更描述和理论依据
应充分详细描术提议的变更，以使FDA能够评估CP的相关性和充分性。FDA建议在适用的情况下，应提供有关变更的根据和理论依据信息。
C．支持性信息和分析（包含对拟变更进行的风险评估）等。
与CP一起提交的支持信息应证明申请人对于提议的变更的相关的产品、生产过程、风险和控制策略的下述方面的理解。支持性信息包括：变更合理性的先前知识；变更的风险评估概要；风险评估应识别变更对产品质量的潜在影响；开发及生产过程中信息的理解变更对产品质量的影响；用于支持CP的研发批次；为获得对提议的变更和对产品质量的预期影响的更深的理解而进行的任何研究。
D．提议的CMC变更的可比性方案
提议的CMC变更的CP应描述要进行的具体检测和研究，包括要使用的分析方法，以及要达到的可接受标准，以证明对产品质量没有不利影响。对于提议的产品和/或生产过程变更，CP通常应包括变更前后相关产品质量属性的对比评估，如果可能，应进行并排对比。对比评估应在商业生产规模上进行，除非对小于商业化规模进行了论证。应对要进行的相关检测和研究的选择应有科学论证，并基于对提议的变更的风险评估。除了常规质量控制以外，在CP中还应详细说明用于评估提议的变更的潜在影响并确保持续的产品质量的相关特性描述和其他检测和研究（例如：结构确证，杂质确证，生物学表征、稳定性研究等）。应包括变更前后杂质谱的对比计划。
E．提议的降低的报告类别
FDA建议申请人为要实施的每个CMC变更拟定适当的降低报告类别。作为其圣CP提交的审查的一部分，FDA将评估提议的报告类别，并对该提议的任何疑虑进行沟通。FDA批准的CP中包括申请人为每个特定变更提出的报告类别（如果有合适的理由）。
F．其他信息
此外，指南在附录中提供了关于CPs的“问答”部分，内容较为详尽，汇集了关于CP的一些常见问题和解答，这些问题涵盖了一般问题（General Question）和具体CMC变更内容，具体变更内容从以下几个方面展开：
Formulations配方
Facilities设施
Processes工艺
Equipment设备
Specifications (including Analytical Procedures)标准（包括分析方法）
Packaging包装
Process Analytical Technology (PAT)过程分析技术（PAT）
Drug-Device or Biologic-Device Combination Products药械或生物-器械组合产品
DMFs药品主文件
总之，该指南较全面地介绍了药品获批后CMC变更的可比性方案的适用范围、撰写、执行及总结结果等内容。加之附录中提供了详细的问题与相应解答，将有助于申请人通过具体实例加深对该指南的理解与运用。
Changes to an approval application: biological products: human blood and blood components intended for transfusion for further manufacture December 2014
批准申请变更：生物制品：进一步生产用于输血的人血液和血液成分201410
2014年10月FDA发布了指南《批准申请变更：生物制品：进一步生产用于输血的人全血和血液成分》，指南指出全血和血液成分许可的进一步生产用于输血或进一步生产，包括源血浆，旨在帮助您根据联邦法规(CFR)第21章的要求601.12 (21 CFR 601.12)确定哪种报告机制适用于向已批准的生物制剂许可申请(BLA)提交变更，包括21 CFR 601.12(e)下可比性方案的内容。
其中第五节为在21 CFR 601.12(e)框架下的可比性方案(CP)
A .可比性方案的描述
21 CFR 601.12(e)中描述的CP以PAS的形式提交，确定了具体的必须进行测试和验证研究，并达到可接受的限度以证明特定类型的生产变更对产品的安全性或有效性没有不利影响。CP的目的是为了更方便通过允许您提交方案进行变更来销售产品，如果批准，可能证明减少报告类别的特定变更的时间变更已经实现(如CP中批准的那样)。新的CP，或对现有CP的变更，在实施之前需要批准，因为它可能导致减少报告CP中所涵盖的变更的类别(例如，从PAS到CBE30)。变更本身的报告类别将在CP被批准。变更本身的报告类别将在CP获得批准时确定。
B.可比性方案的适用性
1.您应该评估CP的使用是否适合特定类型的生产变更。一般来说，变更应该是设施、设备或工艺中发散的、具体的生产变更。应有足够的生产经验和可接受标准来证明变更不会对产品的安全性或有效性产生不利影响。有在下列情况下才应考虑CP:
2.我们有几种适合CP的传统化学、制造和控制(CMC)方案类型的经验。CMC方案包括具有较长规划或开发周期但实施窗口较短的变更，或者将由申请人以类似但不相同的方式重复多次的变更。
可能有用的变更示例如下:
3.使用CP并不适合所有的生产变更。
C.可比性方案提交的内容除了通常在PAS中提交的信息外，您还应在CP中包括以下部分或全部内容:
你们应该将CP作为PAS提交，并描述你们将如何实施生产变更。您应该使用我们在批准信中指定的报告类别(例如，CBE30)中批准的CP提交实现的实际变更。在提交变更时，您应该描述变更，参考已批准CP的STN，并包括所有数据委员会。
CP可以包含支持性数据，并要求分发按照规定的生产变更生产的产品，也可以只包含本指南第v . c节中描述的测试和验证程序，并要求在支持性数据生成之前对CP进行审核和批准。如果CP附有支持数据并获得批准，则使用CP中描述的变更生产的产品可以分发。如果CP在生成支持变更的数据之前获得批准，则支持数据应按照我们在批准信中指定的减少报告类别提交。
D.不符合已批准的可比性方案的标准在使用已批准的CP实施变更期间，您可能会发现具有不可预测或不希望的结果的实例，这些结果要求您偏离方案以解决问题、缺陷或差异。在这种情况下，您可以选择不进行更改并要求撤销CP，或者将更改报告为PAS，而不是我们在批准CP时指定的报告类别。您应尽快与我们联系，讨论正确的申请提交程序。
E.可比性方案的其他考虑技术创新可能改变已批准的CP中规定的程序和参数，并可能使CP过时。如果您使用的是经批准的CP，您应该定期审查CP中的程序和规范，以确保它们保持最新，并与适用的法规和当前指南保持一致。如有需要更改，请尽快与我们联络，讨论适当的申请程序。在某些情况下，您可能需要撤销当前的CP，并将修改后的CP作为PAS提交。
Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products July 2023
《人类细胞与基因治疗产品的生产变更与可比性》指南草案 2023.7
近年来，细胞与基因治疗（Cellular and Gene Therapy，CGT）行业正蓬勃发展。由于CGT产品的复杂性与特异性，为其生产变更的管理带来了诸多挑战。在2023年7月13日FDA发布了《人类细胞与基因治疗产品的生产变更与可比性》指南草案，为CGT产品生产变更的管理和报告以及用于评估生产变更对产品质量影响的可比性研究提供了一些建议，由于这次专题是可比性，所以我们讲讲，通过可比性研究评估生产变更对产品质量影响的考量。
该指南指出，如果先前提交的生产信息不再准确反映当前的生产状态，申请人在新药临床试验申请（Investigational New Drug Application，IND）阶段须通过修订（Amendment）通知FDA生产变更，在生物制品许可申请（Biologics License Application，BLA）阶段须通过BLA补充申请（Supplement）或年报（Annual Report）通知FDA生产变更。
根据产品开发和临床研究的不同阶段以及生产变更的性质，递交申请的类型、时间和所需信息的数量也有所不同。对于临床研究产品，若CMC变更会从根本上改变在研产品的设计或性质而产生新产品，则需要提交新的IND；若变更可能影响产品质量，则必须在递交的IND修订中补充生产变更的基本信息；对于已获得上市许可的产品，申请人须在补充申请或年报中报告每一项变更，包括已批准许可申请中规定的产品、生产工艺、质量控制、设备、设施、负责人员或标签。
可比性评估和报告
通常，通过证据证明变更不会对已获许可或在研产品质量产生不利影响，从而展示了变更前后产品的可比性。然而，如果变更旨在改善产品质量，以至于在有效性和/或安全性方面存在显著益处，那么变更后的产品可能被视为不同的产品，与变更前的产品不可比。FDA建议，在计划重大工艺变更和设计可比性研究的研究方案时应寻求FDA的建议。
可比性研究报告应评估包括历史生产数据在内的所有可比性数据，以确定变更前和变更后的产品是否具有可比性。此外，FDA还提出了设计可比性研究时应考虑的因素，包括研究产品批次的选择、由可变细胞原料制成的产品的特别注意事项、用于体外细胞修饰的特殊考虑、效力评估和可比性接受标准。在某些情况下，仅靠分析研究不足以得出关于可比性的结论时，则可能需要额外的非临床研究数据来支持可比性，有时可能还需要进行额外的临床研究。然而，如果可比性研究的结果表明生产变更显著提高了产品质量，例如提高CGT产品的有效性和/或安全性等，则变更后的产品可能被视为不同的产品，因此与变更前的产品不具备可比性。
FDA特别建议，CGT产品的研发公司（或申请人）应与FDA生物制品评价与研究中心（CBER）提前沟通并讨论拟开展的重大生产变更，特别是当生产变更将会在产品生命周期的后期实施时。
