上期我们讲了FDA生物制品法规概述，梳理了一下关于生物制品的法规情况，后面我将推出系列文章，对各个专题的法规进行总结与解读，这期我们讲一下关于FDA检查员的检查指南，是用于FDA检查员的指南和手册，但同时对我们药企来说也是一个很好参考，可以很好的帮我们药企：
帮助我们了解FDA的检查理念和方法，以及FDA对药品生产的期望和要求，从而提高我们的合规意识和水平。
帮助我们预测和准备FDA可能会关注的重点和难点，以及可能会提出的问题和要求，从而提高我们的应对能力和信心。
帮助我们发现和改进我们在药品生产过程中可能存在的问题和不足，以及提升我们的质量管理体系和持续改进机制，从而提高我们的产品质量和安全性。
帮助我们与FDA建立良好的沟通和合作关系，以及及时向FDA报告和解释我们在药品生产中的变更和偏差，从而提高我们的信任度和透明度。
通过对这些指南的了解，可以指导我们很好地运行良好的GMP，顺利通过FDA检查。
FDA的检查合规程序，为FDA员工提供指南和指导，以获取信息，帮助完成指定项目领域的检查计划。这些合规程序既不为任何人创造或授予任何权利，也不约束FDA或公众。只要所述方法满足适用的法规和监管的要求，就可以使用替代方法。
入口：https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/drug-compliance-programs
我们就药品生产检查程序和批准前检查程序进行一下解读：
7356.002 DRUG MANUFACTURING INSPECTIONS 药品生产检查
入口：https://www.fda.gov/media/75167/download?attachment
这个是检查员在现场GMP检查的指导手册，具有可操作性，指导检查进行现场GMP检查的程序文件 ，药厂可以利用这个工具，有针对性准备工厂软硬件的迎检准备、制定检查计划与迎检准备工作，附属还有针对具体产品的检查指导原则，比如A是无菌药品工艺检查，F是API的工艺检查，M是蛋白质原液现场检查。
7356.002 DRUG MANUFACTURING INSPECTIONS 2022.10.17
药品生产检查
7356.002A STERILE DRUG PROCESS INSPECTIONS 2015.9.11
无菌药品生产检查
7356.002B—DRUG REPACKAGERS AND RELABELERS 2015.9.11
药品包装和标签
7356.002F ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT (API) PROCESS INSPECTIONAPI 2015.9.11
API工艺检查
7356.002M Surveillance Inspections of Protein Drug Substance Manufacturers 2021.10.1
蛋白质原液现场检查
按照CPGM 7356.002及其他规章制度，执行CGMP现场检查。要对所有的生产场地和检测场地都进行深度现场检查，推荐采用基于风险的检查方法，在现场检查过程中，更仔细地关注高风险的、疗效显著的、医疗必需的以及难以生产的药品。
CPGM 7356.002采用基于系统划分的现场检查方法，将制药场地划为六大系统进行现场检查：质量系统，厂房设备系统，物料系统，生产系统，包装贴签系统以及实验室系统。全面现场检查（Full inspection）覆盖至少4个系统，简化现场检查（Abbreviated inspection）覆盖至少2个系统。CPGM 7356.002规定，在这两种检查模式下，都必须纳入质量系统作为检查对象。在评估质量系统时，应当注意判断高层管理者是否制定科学的决策，并及时识别、调查、整改并预防那些可能或已经导致药品质量问题的生产问题。但这里需要强调一下，生物制品因其复杂性，不允许进行简化现场检查。
下面就生物制品的主要文件进行一下解读：
7356.002M Surveillance Inspections of Protein Drug Substance Manufacturers 2021.10.1
蛋白质原液现场检查
入口：https://www.fda.gov/media/75208/download
FDA在2021年8月发布了新修订的合规项目指南手册《CPGM 7356.002M 蛋白原液生产企业监督检查》，该修订版于2021年10 月1日实施，取代 2015 年相同编号的《已批准生物制品的检查》指南手册。
该指南为检查小组和主管/合规官员执行和审评蛋白质原液生产商的 CGMP 监督检查提供信息和指导。该指南涵盖了以下方面：
检查目的和范围
检查准备和计划
检查执行和报告
检查结果评估和监管行动
检查清单和考量因素
该指南要求检查小组全面覆盖所有六大药品生产系统（质量、设施和设备、物料、生产、包装和标签、质控实验室），并根据蛋白质原液生产的特点，重点关注以下方面：
原料控制，包括动物来源的原料、细胞库、酶等
生产工艺控制，包括发酵/细胞培养、收获/纯化、灭活/清除、稳定性等
设备清洁和交叉污染，特别是对于高活性或有毒化合物
实验室方法验证和转移，包括外来因子检测、支原体检测、病毒安全性检测等
变更控制和报告，包括对关键原料、设施、设备、工艺、方法等的变更评估和通知
不良事件报告，包括对可能与蛋白质原液有关的严重和非预期的不良事件的调查
该指南还提供了一些关键缺陷和值得注意的缺陷的示例，以帮助 FDA 决定是否采取执法行动。关键缺陷是严重程度大大超过法定最低限度的缺陷，值得注意的缺陷则是达到监管重要性阈值的缺陷，虽然不如关键缺陷那么严重，但如果不及时和充分纠正，这些缺陷可能导致执法行动。
附件A以问题的形式列出了检查员在现场检查中应充分考虑的关键问题，包含的问题集中在六大药品生产系统中的最高风险领域，但同时也给出了额外的补充性问题。但手册也指出，附件中的问题并不构成蛋白原液监督检查期间要涵盖的全面问题清单。附件A的详细列举了有关蛋白质原液生产关键性问题，大家可以做成问题清单式检查，进行自查，提升质量管理水平，具体关键问题大家阅读原文。
附件B和C提到了蛋白质原液生产的两类特殊产品，一个是高活性或毒性产品，还有一个是使用形成孢子的微生物生物原液产品。核心问题是在产品共线时怎样避免交叉污染，采取的相应措施。对生产区域和设施设备怎样进行去除污染，清洁、净化等，避免对后续生产产生影响，是否验证了这些程序。还有就是净化和清洁之后，公司是否使用足够的取样点和方法监测相应的残留？是否确认检测所用方法的专属性、样品回收率和检测限？（这里说明一下如果公司对设备灭菌，则不需要监测残留孢子形成物）
以上内容可以在指南中认真学习，对我们接受生物制品原液GMP检查很具指导意义。
还有一个关于PAI和PLI的，批准前检查程序
7346.832 PREAPPROVAL INSPECTIONS 批准前检查 2022.10.17
入口：https://www.fda.gov/media/121512/download?attachment
这是FDA发布的一份合规计划指南，介绍了在支持待审药品申请的情况下对生产设施进行预批准检查的程序和要求。该指南涵盖了不同类型的药品申请，包括新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）、生物制品许可申请（BLA）、生产及控制申报（CMC）等。该指南还包含了远程互动评估（RIE）和704a4活动的相关信息。修订了合规程序的合规程序，增加了国际协调委员会(ICH)行业指南Q10药品质量体系和Q12药品生命周期管理的技术和法规考虑、亚硝胺杂质控制和评估设施的替代工具的内容。
FDA公开提供的CPGM定义了合规计划的期望是定义现场检查与文件审评的标准和讨论检查期间的检查范围，并为检查结果提供指导。
这种检查应用于以下几种情况，列举一下
首次在申请中提出的设施
无检查历史的设施
设施检查仅出现在非此次申请的产品中
首次提交的NDA、ANDA和BLA
众多申请提交
某些场地/工艺/产品变更预计将对控制状态构成重大挑战
其中跟生物制品相关的Pre-License Therapeutic Biological Product Inspections（PLIs）是美国食品药品监督管理局（FDA）对生物药品生产设施进行的检查，目的是验证生产设施是否遵守了当前良好生产规范（cGMPs）和生物制品许可申请（BLA）中提交的信息。PLIs是BLA批准过程的一部分，通常在FDA完成对BLA的审查并在FDA颁发生物药品许可证之前进行。
PLIs目的
评估生产设施和检验设施是否准备好进行商业生产；
确认生产过程、设备、设施、人员和质量控制是否与BLA中的承诺一致，也就是与注册资料的一致性；
审核数据的完整性和真实性，以及BLA中提交的数据的真实性；
识别可能影响生物药品质量或安全性的潜在风险或问题 。
PLIs检查模式
基于风险检查模式
药品质量办公室下的药品批准前检查
整合性评估
通过Panorame信息化管理平台管理
沟通风险，确定检查的关注点
PLIs遵循一种基于风险的检查模式，这意味着FDA会考虑各种因素，例如：
生产设施的先前检查历史；
类似生产过程的经验；
其他受信任的监管机构分享的信息；
与生物药品相关的cGMP问题；
产品和过程特定的风险；
申请特定的关注点。
PLIs对于确保生物药品以符合质量和安全标准的一致和受控方式生产非常重要。PLIs还为生产设施提供了一个机会，向FDA展示其能力和合规性，并在获得其生物药品许可证之前解决任何潜在的差距或缺陷。
预批准检查的程序和要求：根据不同类型的药品申请有所不同，但一般遵循以下步骤：
PLIs的计划和安排：FDA在收到药品申请后，会根据申请文件的内容和风险评估，确定是否需要进行PLIs，以及PLIs的时间、地点、人员等。FDA会提前通知申请人和生产设施相关方面，以便他们做好准备。
PLIs的执行和记录：FDA会派遣合适的检查员到生产设施进行现场检查，检查员会根据PLIs的目标和范围，对生产设施进行全面和细致的评估，包括观察、询问、抽样、测试等。检查员会记录检查过程中发现的问题和不符合项，并与生产设施相关方面进行沟通和反馈。
PLIs的报告和结论：检查员会根据检查结果，编写一份详细的检查报告，并将其提交给FDA相关部门。FDA会对检查报告进行审核和评价，并根据评价结果，做出以下几种可能的结论：
因新冠疫情的出现在附录中新增加了远程监管评估的内容，提出了远程互动评估（RIE）和704a4活动：
RIE是一种在特定情况下替代或补充PAI/PLI的方法，通过远程方式（如视频会议、电子邮件等）与生产设施进行互动，并获取相关信息和数据，以评估生产设施的合规性和能力。RIE的适用条件和程序与PAI类似，但有一些特殊的要求和注意事项，例如：
RIE需要生产设施的同意和配合，如果生产设施拒绝或不能提供所需的信息和数据，FDA可能会采取其他措施，如拒绝批准药品申请；
RIE需要保证信息和数据的真实性、完整性、保密性和安全性，如果发现有任何虚假或误导性的信息或数据，FDA可能会采取法律行动；
RIE需要根据实际情况灵活调整，如果发现有任何需要现场检查的问题或不符合项，FDA可能会安排PAI或704a4活动。
704a4活动是指FDA根据FD&C Act第704a4条款，可以在没有事先通知的情况下，要求生产设施提供相关信息和数据，以评估生产设施的合规性和能力。704a4活动可以单独进行，也可以与PAI/PLI或RIE结合进行。704a4活动的适用条件和程序与PAI/PLI类似，但有一些特殊的要求和注意事项，例如：
704a4活动需要生产设施在规定时间内（通常为20个工作日）提供所需的信息和数据，如果生产设施拒绝或不能提供所需的信息和数据，FDA可能会采取其他措施，如拒绝批准药品申请；
704a4活动需要保证信息和数据的真实性、完整性、保密性和安全性，如果发现有任何虚假或误导性的信息或数据，FDA可能会采取法律行动；
704a4活动需要根据实际情况灵活调整，如果发现有任何需要现场检查的问题或不符合项，FDA可能会安排PAI/PLI或RIE。
Guide to International Inspections and Travel(November 2002)
国际检查和旅行指南
入口：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-references/foreign-inspections
FDA的国际检查和旅行指南是指导FDA的员工在进行国外检查或出差时遵循的规则和程序，包括以下几个方面：
国际检查的目的和类型：FDA的国际检查主要是为了确保进口到美国的产品符合FDA的标准和要求，以及评估外国监管机构的能力和合作水平。根据不同的目标和范围，FDA的国际检查可以分为以下几种类型：
预批准检查（PAI）：在FDA审批新药申请（NDA）、生物制品许可申请（BLA）、医疗器械预市场申请（PMA）等之前，对申请者或其合作方在国外的生产或临床试验场所进行的检查，以验证数据的真实性和完整性，以及产品的质量和安全性。
风险评估检查（RAI）：根据FDA对产品或生产者的风险评估，对进口到美国或有可能进口到美国的产品或生产者进行的定期或不定期的检查，以确保符合FDA的规范和标准。
例行监督检查（RSI）：对已经获得FDA批准或认证的产品或生产者进行的定期或不定期的检查，以监督其持续遵守FDA的规范和标准。
专项指派检查（SAI）：针对特定的问题或事件，如产品召回、不良反应报告、消费者投诉、媒体报道等，对相关的产品或生产者进行的紧急或优先的检查，以调查原因并采取措施。
外国监管机构能力评估检查（FRAAI）：对与FDA有合作协议或意向的外国监管机构进行的检查，以评估其监管能力、水平和程序，以及与FDA之间的信息交流和协调情况。
国际检查的流程和步骤：FDA的国际检查通常由以下几个步骤组成：
检查计划：根据不同类型的检查目标和范围，制定具体的检查计划，包括确定被检查对象、时间、地点、人员、内容、方法等，并与相关方沟通协调。
检查前准备：根据检查计划，收集并分析相关资料，如产品信息、生产记录、质量控制数据、临床试验报告、不良反应报告等，并准备相应的检查工具和设备。
检查实施：按照检查计划，在指定时间到达被检查场所，向被检查方出示身份证明和通知书，并开始进行现场检查。现场检查包括观察生产过程、设备设施、人员培训、文件记录等，并采集样品、拍照、录音等证据。在检查过程中，与被检查方保持沟通，并记录发现的问题和不符合项。
检查总结：在检查结束时，向被检查方总结检查的结果，说明发现的问题和不符合项，并要求被检查方对此作出回应和改进。同时，向被检查方提供检查报告的草稿，并征求其意见和建议。
检查报告：在离开被检查场所后，根据现场检查的记录和证据，撰写正式的检查报告，并将其提交给FDA的相关部门进行审核和批准。检查报告应包括以下内容：
Investigations Operations Manual 2023年 现场检查实施手册
入口：https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-references/investigations-operations-manual
Investigations Operations Manual是FDA的调查员和其他现场工作人员执行调查活动的主要操作参考，以支持FDA的公共卫生使命。虽然主要是供FDA内部员工使用，但也向公众开放，以便受监管的行业和其他外部利益相关者能够更好地了解FDA的运作。
现场检查实施手册包括以下几个部分：
前言/愿景/使命/价值观：介绍了FDA的组织结构、职能、目标、原则和文化。
主要内容如下：
前言：介绍了IOM的目的、范围、结构和使用方法，以及IOM的修订和更新的程序和频率。
愿景：FDA的愿景是“保护和促进公共健康”，而ORA的愿景是“全球领先的公共卫生保护机构”。
使命：FDA的使命是“保障美国人民食品安全、药品有效性、医疗器械安全性、化妆品安全性、动物饲料和药品安全性，以及辐射源安全性”，而ORA的使命是“通过执行FDA的法律法规，保护消费者免受不安全、无效或欺诈性产品的危害”。
价值观：FDA和ORA共同遵循以下价值观：
公正：我们对所有利益相关者公平、诚实、有礼貌和尊重。
诚信：我们遵守最高的道德标准，坚持真理，不受不正当影响。
卓越：我们追求最高水平的专业能力，质量和效率。
团队精神：我们合作、沟通、分享信息和资源，支持彼此和机构的目标。
创新：我们鼓励创造性思维，持续学习，改进和适应变化。
目录：列出了手册的各个章节和附录的标题和页码。
安全章节：介绍了FDA员工在执行调查活动时应遵循的安全规则和程序，包括个人防护设备、生物安全、化学安全、辐射安全、交通安全等。
主要内容是关于FDA调查员和其他现场工作人员的安全和健康的，包括以下几个方面：
安全和健康的目标、政策和责任
安全和健康的风险评估和控制
安全和健康的培训和教育
安全和健康的事故报告和调查
安全和健康的程序、指南和资源
第S章还包含了一些附录，如安全和健康的法律法规、安全和健康的检查清单、安全和健康的应急计划等。
第一章：行政：介绍了FDA员工在执行调查活动时应遵循的行政规则和程序，包括工作时间、出勤记录、差旅费用、报告制度、培训计划等。
主要内容是关于行政方面的，包括以下几个方面：
FDA 的组织结构、职能和职责
FDA 的人力资源管理、培训和发展
FDA 的财务管理、预算和费用
FDA 的信息管理、通信和记录
FDA 的行政服务、设施和物资
第一章还包含了一些附录，如FDA 的历史、FDA 的法律和法规、FDA 的政策和指导文件等。
第一章A：笔记、记录和信息：介绍了FDA员工在执行调查活动时应遵循的笔记、记录和信息管理规则和程序，包括笔记本的使用、记录的保存、信息的保密、信息的共享等。
主要内容是关于笔记、记录和信息的，包括以下几个方面：
笔记的定义、类型、格式和要求
记录的定义、类型、分类和管理
信息的定义、类型、来源和获取
信息的保护、共享和披露
信息的分析、评估和报告
第一章A 还包含了一些附录，如笔记的示例、记录的索引、信息的资源等。
第二章：法规：介绍了FDA员工在执行调查活动时应遵循的法规规则和程序，包括法律法案、法规条例、指导文件、执法措施等。
主要内容是关于美国食品药品监督管理局（FDA）的法律和法规框架，以及与其工作相关的信息。这一章包括以下几个方面：
为什么需要一个法规框架，以及原则为基础的框架和规则为基础的框架有什么区别和联系。
FDA的组织结构和目标，包括国际财务报告准则基金会（IFRS Foundation），国际会计准则理事会（IASB），国际财务报告准则咨询委员会（IAC）和国际财务报告解释委员会（IFRIC）。
IASB的制定标准的过程，以及与国家标准制定者的关系和协调。
FDA的检查，取样，咨询，行政和司法行动的权限和程序。
FDA监管产品的一些法规提交要求。
第二章是FDA合规官员的参考资料，IOM还提供了其他指导和资源，例如法规程序手册（RPM）等。
第三章：联邦和州合作：介绍了FDA员工在执行调查活动时与联邦和州政府机构合作的规则和程序，包括合作协议、信息交流、联合检查等。
第三章主要内容是关于联邦和州合作的，包括以下几个方面：
联邦和州合作的目的、原则和范围
联邦和州合作的协议、程序和要求
联邦和州合作的监督、评估和改进
联邦和州合作的案例分析
第三章还包含了一些附录，如联邦和州合作的法律依据、联邦和州合作的协议模板、联邦和州合作的联系人等。
第四章：取样：介绍了FDA员工在执行调查活动时进行取样的规则和程序，包括取样计划、取样方法、取样工具、取样标签、取样运输、取样分析等。
取样的主要内容如下：
取样是指为一特定目的，自某一总体（物料和产品）中抽取样品的操作。
取样操作应与取样的目的、取样控制的类型和待取样的物料及产品相适应。
应有书面的取样规程。
取样应使用适当的设备与工具按取样规程操作。
取样人员应受过适当的培训，并具有足够的经验和能力。
取样应在适当的条件下进行，以避免对样品或环境造成污染或损害。
取样应有足够的数量和代表性，以满足分析或测试的要求。
取样应有明确的标识和记录，以确保其可追溯性和完整性。
取样应妥善保存和运输，以防止其变质或损失。
第四章还详细介绍了不同类型的取样，如原料、包装材料、中间品、成品、水、环境、生物制品等。每种类型的取样都有其特定的目的、方法、设备、容器、标识、记录、保存和运输等要求。第四章还提供了一些取样相关的附录，如取样计划、取样工具清单、取样容器清单等。
第五章：场所检查：介绍了FDA员工在执行调查活动时进行场所检查的规则和程序，包括检查计划、检查前准备、检查实施、检查总结、检查报告等。
主要内容介绍了FDA对各类设施进行检查的程序和指导。该文件包括以下内容：
FDA检查员的权利和责任，包括进入和检查设施的法律依据，出示证件，发出书面通知，收集样品和记录，请求信息等。
FDA检查员的检查方法，包括检查的深度，步骤，团队协作，后续联系等。
FDA检查员对不同类型的设施的特殊要求，包括食品，药品，生物制品，医疗器械，化妆品，电子产品，动物饲料等。
FDA检查员对不同类型的违规行为的处理方法，包括警告信，行政措施，刑事措施等。
FDA检查员使用的表格和报告模板，包括检查报告（FDA 483），建议书（FDA 484），样品收据（FDA 484A），样品分析报告（FDA 525），检查总结报告（FDA 537）等。
该文件旨在帮助FDA检查员执行其职责，并保护公众健康和安全。
第六章：进口：介绍了FDA员工在执行调查活动时进行进口产品监管的规则和程序，包括进口系统、进口通知、进口抽检、进口拒绝、进口扣留等。
主要内容是关于进口的，包括以下几个方面：
进口的定义、分类和程序
进口的检验、抽样和分析
进口的判定、处置和跟踪
进口的监督、管理和评估
第六章还包含了一些附录，如进口的法律法规、进口的相关部门和机构、进口的表格和模板等。
第七章：召回活动：介绍了FDA员工在执行调查活动时进行召回产品监管的规则和程序，包括召回分类、召回通知、召回效果评估、召回报告等。
主要内容是关于召回活动的，包括以下几个方面：
召回活动的定义、类型和程序
召回活动的监督、检查和评估
召回活动的报告、记录和证据
召回活动的质量控制和改进
第七章还包含了一些附录，如召回活动的法律依据、召回活动的相关部门和机构、召回活动的表格和模板等。
第八章：调查：介绍了FDA员工在执行调查活动时进行特殊类型的调查的规则和程序，包括刑事调查、民事调查、欺诈调查等。
主要内容是关于调查的，包括以下几个方面：
调查的目的、类型、范围和计划
调查的程序、方法和技术
调查的报告、记录和证据
调查的质量控制和评估
第八章还包含了一些附录，如调查员的职责、调查员的行为准则、调查员的安全指南、调查员的采访技巧等。
附录：提供了一些与调查活动相关的参考资料，如表格模板、缩写词表、术语表等。
主要内容是提供一些与该章节相关的补充信息、示例、资源和参考文献，以帮助FDA调查员和其他现场工作人员更好地理解和执行IOM的内容。
例如，第一章的附录包括以下几个部分：
附录1.1：FDA的历史
附录1.2：FDA的法律和法规
附录1.3：FDA的政策和指导文件
附录1.4：FDA的组织结构图
附录1.5：ORA的组织结构图
附录1.6：ORA的区域办公室和区域领导
附录1.7：ORA的实验室和实验室领导
附录1.8：ORA的调查办公室和调查领导
附录1.9：ORA的合规办公室和合规领导
附录1.10：ORA的其他办公室和领导
索引：提供了手册中各个关键词或主题的页码索引。
索引是IOM的最后一部分，主要内容是按照字母顺序列出了IOM中涉及到的所有主题、术语和缩写，并提供了相应的章节、页码和附录的引用，以方便FDA调查员和其他现场工作人员快速查找和定位IOM的内容。
例如，如果你想查找关于“进口”(Imports)的内容，你可以在索引中找到以下条目：
Imports
Ø 6.1.1-6.1.3, 6.2.1-6.2.4, 6.3.1-6.3.5, 6.4.1-6.4.5, 6.5.1-6.5.4, 6.6.1-6.6.4, 6.7.1-6.7.3, 6.8, 6A
Ø See also: Import Alerts; Import Bulletins; Import for Export; Import Refusals; Import Samples; Importer of Record; Notice of FDA Action
这意味着你可以在第六章和第六章A中找到关于进口的详细内容，以及一些相关的主题和术语。
以上对我们有帮助的FDA检查员检查指南，大家有时间要好好研读，对我们通过FDA现场检查会有很大益处。
