开始这篇文章介绍之前，我先说几个大家都经常在制药领域提到的词语，FD & C Act ，21CFR Part 210、211，505b(2)，351k，到底这些词语代表什么意思，又说的是什么，在读过本篇文章，你就会清楚了。
美国FDA的法规层级可分三级，如下：
第一级法律（Law）：由美国国会通过的具有法律效力的文件，例如《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）
第二级法规（Regulation）：由FDA根据法律授权制定的具体实施细则，例如《联邦法规汇编》（CFR）第21主题
第三级指南（Guidance）：由FDA发布的非强制性的建议性文件，用于传达FDA的监管立场和政策
一：法律层面
美国任何一部法律的产生程序是：首先由美国国会议员提出法案，当这个法案获得国会通过后，将被提交给美国总统给予批准，一旦该法案被总统批准（有可能被否决）就成为法律（Act）。当一部法律通过后，国会众议院就把法律的内容公布在美国法典(United Sates Code)上。美国法典(United Sates Code)根据法律规范所涉及的领域和调整对象，划分为50篇(Title)。
其中第21篇为食品和药品法案（Title 21: Food and Drugs），Title 21共由24章(Chapter)组成，其中第9章(Chapter 9)为美国联邦食品、药品和化妆品法案（FD & C Act），其地位相当于我国的《药品管理法》,这是我们的药品要进入美国市场要遵守的大法。
美国法典（USC）入口
U.S. Code: Table Of Contents | U.S. Code | US Law | LII / Legal Information Institute (cornell.edu)
美国联邦食品、药品和化妆品法案（FD & C Act）入口
https://www.law.cornell.edu/uscode/text/21/chapter-9
21 U.S. Code Chapter 9 - FEDERAL FOOD, DRUG, AND COSMETIC ACT | U.S. Code | US Law | LII / Legal Information Institute (cornell.edu)
FD&C Act Chapter V：药品和器械入口
https://www.law.cornell.edu/uscode/text/21/chapter-9/subchapter-V
FD&C Act Chapter V: Drugs and Devices | FDA
FD&C Act Section Number 与 United Sates Code Title 对应情况
FD&C法案第501(a)(2)(B)部分对所有制剂和原料的要求，入口：
https://www.law.cornell.edu/uscode/text/21/351
我们要谈到的生物制品的法规概述，就必须得提到公共健康服务法案（PHS Act），公共健康服务法案是1944年颁布的一部美国联邦法律。《美国法典》第42篇(公共卫生和福利)第6A章(公共卫生服务)中包含了完整的法案。里面规定生物制品法律要求。
公共健康服务法案（PHSA）入口 （PHSA:Public Health Service Act）
https://www.law.cornell.edu/uscode/text/42/chapter-6A
2010年3月，美国奥巴马总统签署了医疗改革法案（Patient Protection and Affordable Care Act）。此法案中的生物制品价格竞争和创新法案（BPCI Act）对PHS Act进行了修改并且制定了351（k）节，授予了FDA批准生物类似药的权利并且设立了生物类似药简化申请途径。生物类似药只要证明了与FDA已许可的生物制品具有生物相似性或可互换性即可通过申请。
PHS Act Section Number 与 United Sates Code Title 对应情况
351（a） § 262 （a）
351（I） § 262 （i）
351（K） § 262 （K）
351（a）确立生物制品上市的基本要求和审批的基本原则，
351 （i）定义了什么是"biological product"、"biosimilar"、"interchangeable"、"reference product"，
351（k）确立了生物类似物的简化程序审批原则和上市途径。
根据PHS法案第351（a）节，提交的申请是“独立”申请，并且必须包含证明拟议产品安全、纯度和有效（安全有效）所需的所有信息和数据
在PHSA351（k）章节中初步确立了生物类似药或可互换性生物类似药的简化审批途径。
https://www.law.cornell.edu/uscode/text/42/262
42 U.S. Code § 262 - Regulation of biological products | U.S. Code | US Law | LII / Legal Information Institute (cornell.edu)
Biologies Price Competition and Innovation Act of 2009
上文提到的《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA），依据此法案可互换生物类似药与其参照产品生物类似，并且“可以预期对于任何指定患者与参照产品产生相同的临床结果。”这与欧盟不同，欧盟不使用可互换认定，所有生物类似药均被认为是可互换的。在美国，可互换生物类似药可以替换其参照产品而无需医生专门要求替换。
为生物制品创建了简化许可途径，证明其与FDA许可的参比生物制品具有生物相似性或可互换性。
简化许可途径意味着生产商可能部分依赖FDA先前对参比生物制品的决定。
一般来说，生物类似药生产商无需开展多项昂贵且漫长的临床试验，这有助于患者及时获得这些产品。然而，这种生物类似药或可互换产品仍然要遵循FDA严格的批准标准。
二、法规层面
美国联邦法规汇编（Code of Federal Regulations，简称CFR）的编纂工作始于1936年，为美国政府参照《美国法典》的模式对联邦法规进行的编撰。CFR是由各个联邦政府的行政部门和机构发表、通过联邦注册司（Federal Register，简称FR）发行的全面的、永久性的法规的汇编，具有普遍适用性和法律效应。CFR的编纂也按照法律规范所涉及的领域和调整对象，分为50个主题。由于对于国家基本制度等方面的事项，联邦政府无权立法，因此美国联邦法规汇编的这50个主题分类并不完全等同于美国法典的50个主题，但二者在很多主题的名称上是完全一致的。美国联邦法规汇编（Code of Federal Regulations，CFR）的第21篇“食品与药品”（Title 21―Food and Drugs）是供食品药品管理局（FDA）所使用的规定。
美国联邦法规汇编（Code of Federal Regulations，简称CFR）的入口：
https://www.ecfr.gov/
美国联邦法规汇编（Code of Federal Regulations，CFR）的第21篇“食品与药品”（Title 21―Food and Drugs）是供食品药品管理局（FDA）所使用的规定。
https://www.ecfr.gov/current/title-21
美国联邦法规（Code of FederalRegulations，CFR）第21篇主题为“食品与药品”（Title 21-Food and Drugs），该篇有9卷、3章、共1499部。第1~8卷为第1章“健康与人类服务部，食品与药品管理局 FDA，HHS”，第9卷为第2章和第3章，分别为“司法部毒品强制执行局”和“毒品控制政策办公室”。可以查询电子版eCFR（www.ecfr.gov）。
美国联邦法规汇编（CFR）与美国法典（USC）一样，每个Title之下也分卷、章、部分、节，每卷根据发布的部门分为不同的章。CFR第21篇“食品与药品”（Title 21―Food and Drugs）共有9卷（Volume）、3章（Chapter）、1499部（Parts）。Part11、210、211即包含在此内，也是我们常提到的美国FDA药品的GMP。
CFR Title 21 Part210、211的入口
https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-C/part-210
https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-C/part-211
21 CFR 210&211FDA GMP 美国药品生产质量管理规范
没有具体区分制剂与API，纲领性的法规，不是具体指导性文件，可操作活灵性大。
CFR Title 21 Part 600、601等的入口
https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-F
SUBCHAPTER F—BIOLOGICS
21 CFR 600-680（生物制品）
21 CFR 820（药械组合）
21 CFR 1272（人体细胞或组织衍生品）
21 CFR 600 生物制品：总则
21 CFR 601 许可
21 CFR 610 普通生物制品标准
三、指南层面
关于FDA的指南，是指导文件仅代表监管机构目前对某一特定主题的想法。它们不为任何人创造或授予任何权利，也不约束FDA或公众。 如果另一种方法满足适用的法规、规章或两者的要求，则可以使用这种方法。 虽然是这种说法但我还是建议严格按照指南的要求执行，FDA的指南应该是最优的执行方法。
我对这些生物制品相关的指南进行了收集与整理，部分做了解读，后面会分类进行发布，请留意：
其中包括：BAP、可互换性证明、紫皮书、BPCIA、可比性研究、变更、委托生产、相似性研究等方面。
入口：https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/guidances-drugs
举个例子
─ Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products (June 2021)
─ 已批准申报的CMC 变更：特定生物制品，202106
FDA于2021年6月21日发布了最终指南，帮助某些获得许可的生物产品的申请者来确定批准生物制品许可申请（BLA）在化学、生产和控制（CMC）信息方面变更的适用报告类型。指南文件包括一般信息和行政信息，用于对各项变更和基于分层报告系统的报告类型进行评估和报告。具体来说，指南对报告类型进行了细化，比如批准前补充申请（PAS）、30天内生效变更/生效变更增补（CBE30/CBE）和年度报告。也论述了申请方和FDA对变更的评估。文件也提供向机构提交变更的要求和关于报告类型的建议。在文件中所论述的特定考虑因素包括工艺参数变更和原料供应商方面的变更。
─ CMC Postapproval Manufacturing Changes for Specified Biological Products To Be Documented in Annual Reports (December 2021)
─ 可在年报中记录的特定生物制品CMC 批准后生产变更，202112
美国 FDA 于 12 月上旬发布了一篇<CMC Postapproval Manufacturing Changes for Specified Biological Products To Be Documented in Annual Reports>《年报记录指定生物制品的 CMC 批准后生产变更》定稿指南。强调了可在年报（Annual Report）中提交的CMC微小变更。并在指南的附录中给出示例。
希望通过此篇文章让大家对美国药品的法规体系有一个初步的了解，也指导大家通过浏览相关网站进行学习，后面我会对FDA的生物制品法规进行详细的解读。
