FDA生物制品法规概述系列文章，前面对检查员检查指南和紫皮书进行了讲解，这次我们就上市后CMC变更管理的相关法规进行阐述，让我们对FDA变更有一个初步的了解。
在生物制品的生命周期中，由于我们对产品和工艺的理解加深，有一些新技术新设备的应用，市场需求的增加，公司运营成本的考虑，不可避免的对产品工艺等进行各种变更，我们经常见到的生物制品CMC变更有：
生产用细胞、表达载体
菌毒种库
生产原材料
生产工艺（发酵、纯化、处方、规格）
质量分析方法/质控标准
有效期和储存条件
药品的包装材料和容器变更
设备设施
………….
FDA对批准上市后的CMC变更也发布了相应的法规和指南，我们下面分几个层面逐一进行解读。
FD&C法案第506a条、21 CFR 314.70和21 CFR 601.12条规定了四个报告类别，以通知CMC部分所做的变更。变更包括需事先批准的补充申请（PAS）、30 天生效变更补充申请（CBE-30）、立即生效变更补充申请（CBE）或年度报告，具体参见21 CFR314.70和21 CFR601.12中的说明。
重大变更
Major Change: Change that has a substantial potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of a drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product. A major change requires the submission of a supplement and its approval by FDA prior to distribution of the drug product made using the change. The supplement is called a Prior Approval Supplement [21 CFR 314.70(b)].
重大变更指对药品特征、剂量、质量、纯度或药效有重大潜在不良影响、与药品的安全性和有效性相关的变更。
申请人可以通过批准前变更方式提出变更申请：
批准前变更申请 a Prior Approval Supplement
要求加速审批的批准前变更a Prior Approval Supplement - Expedited Review Requested
中等变更
Moderate Change: Change that has a moderate potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product.
Two types:
– Certain moderate changes requiring submission at least 30 days prior to distribution of the drug product made using the Change, Supplement – Changes Being Effected in 30 Days, CBE-30 Supplement [21CFR314.70(c)(3)].
– Certain moderate changes for which distribution of drug product made with the change can occur when FDA receives the supplement, Supplement - Changes Being Effected, CBE-0 Supplement (21CFR314.70(c)(6)].
If, after review, FDA disapproves a CBE-30 or CBE-0, FDA may order the manufacturer to cease distribution of the drug products made using the disapproved change [21CFR314.70(c)(7)].
中等变更指对药品特征、剂量、质量、纯度或药效有中等程度的潜在不良影响、可能与药品的安全性和有效性相关的变更。
申请人可以采用以下两种方式进行变更申请：
30天后变更生效的补充文件 Supplement - Changes Being Effected in 30 Days
注：30天后变更生效的补充文件，如果FDA收到补充申请的30天内要求提交“批准前变更申请”within 30 days of receipt of the supplement that a prior approval supplement is required
已完成变更的补充申请 a Supplement - Changes Being Effected
微小变更
Minor Change: Change that has minimal potential to have an adverse effect on the identity, strength, quality, purity, or potency of the drug product as these factors may relate to the safety or effectiveness of the drug product.
The applicant must describe minor changes in its next Annual Report, 21 CFR §314.70(d)(3) and 314.81(b)(2)(iv)(b).
年报变更表格：(Form FDA 2252 is for Transmittal of Periodic Reports for Drugs for Human Use)
微小变更指对药品特征、剂量、质量、纯度或药效有最小的潜在不良影响、可能与药品的安全性和有效性相关的变更。
申请人必须在下一年度报告中描述微小变更情况
21 CFR 601.12 Subpart C—Biologics Licensing
§ 601.12 Changes to an approved application.
入口：https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-F/part-601
21 CFR §601.12 生物制品批准申请后变更
(b) Changes requiring supplement submission and approval prior to distribution of the product made using the change (major changes).
(b)需要在更的产品分销之前提交补充申请并获得批准的变更(重大变更)。
(c) Changes requiring supplement submission at least 30 days prior to distribution of the product made using the change.
(c)需要在变更的产品分销前至少30天提交补充申请的变更。
“Supplement—Changes Being Effected in 30 Days” or, if applicable under paragraph (c)(5) of this section, “Supplement—Changes Being Effected.”
“补充申请-在30天内生效的变更”，或者，如果根据本条第(c)(5)段适用，“补充申请-立即生效的变更”。
(d) Changes to be described in an annual report (minor changes).
(d)将在年度报告中说明的变更(微小变更)。
前面在法规层面说明了变更的相关法规要求，但提到变更就不得不提到EC既定条件，我们变更要变什么，每种变更我们应该怎样管理，并非药品相关变更都一定需要向官方报告，这里就用到了EC，EC 是《既定条件：已获批药品、生物制品需要报告的 CMC 变更指南（草案）》的核心概念，定义为“对于确保产品质量是必须的、具有法律约束力的信息（或被批准的事项）”，对于 EC 的任何变更都需要提交给监管机构。
注：21 CFR 314.70明确表示如果变更超出了已批准的既定条件（简称EC），申请人必须通知FDA，并根据变更的类型不同，以补充申请形式（PAS、CBE-30、CBE-0）或年报（AR）形式将相关变更通知FDA。
原料药DS、中间体、制剂DP生产及检测设施； 生物制品原材料来源及标准； 生产工艺，包括：中控、操作顺序、设备、工艺参数及范围（注：实际上只有部分关键设备才会体现在申报资料中） 质量标准：原料药、中间体、制剂等的检测项目、分析方法以及可接受标准； 产品质量控制相关的要素（对照品、包材密封系统、稳定性承诺、CP等）
批生产记录（如产品控制策略改变导致批记录改变，则需要递交新的批记录） 研发数据 表征数据 验证数据 批分析数据
2）讨论了申报资料中哪些信息组成了“EC”（以CTD格式为例），在3.2部分，上市后只要是关于EC的变更且超出范围的即上报FDA。
以列表形式给出了确定了CTD格式申请材料通常包含FDA认为符合既定条件定义的信息的部分。此表旨在作为指导，以帮助申请人和FDA确定既定条件。即使相关信息位于下面未指定的分段中，也仍将被视为既定条件。
注：这个指南在ICH Q12发布后，取代了这个指南
ICH Q12: Implementation Considerations for FDA-Regulated Products
DRAFT GUIDANCE May 2021
《ICH Q12：FDA 监管产品的实施考量》指南草案
在2021年5月FDA发布了《ICH Q12：FDA 监管产品的实施考量》指南草案，FDA 表示，实施指南草案是对 ICH Q12 的补充，阐明了“如何在美国监管体系内实施 ICH Q12 工具和推动力。”ICH Q12 指南取代了 FDA 2015 年发布的《既定条件：已获批药品、生物制品需要报告的 CMC 变更》指南草案。
这份指南草案，旨在向申请人解释如何在各类申请中提交既定条件（Established Conditions, EC）和批准后变更管理方案（Post-Approval Change Management Protocol, PACMP），以及如何确定对 EC 的变更报告类别（有示例），以帮助制药商实施 ICH Q12 指南。EC 是 ICH Q12 指南的核心概念，定义为“对于确保产品质量是必须的、具有法律约束力的信息（或被批准的事项）”，对于 EC 的任何变更都需要提交给监管机构。PACMP 是申请人和监管机构之间关于将要实施的预期变更的方案，概述了支持变更的研究和可接受标准。这些方案可以与原始申请一起提交，也可以与批准后补充申请一道提交。ICH Q12 指出，与不使用 PACMP 的制药商相比，提交 PACMP 的制药商可以灵活地在较低的报告类别中实施变更。
该指南还讨论了 ICH Q12 指南中提出的其他工具和概念，例如产品生命周期管理文档（PLCM Document）、质量管理方法（QMM）和质量风险管理（QRM），以及它们在 FDA 监管环境中的适用性。
实施指南还包括三个附录：
附录A 具有器械组成部分的组合产品的既定条件
附录B 对器械组成部分确立既定条件和报告类别的决策树
附录C 生命周期管理文件示例
批准后CMC变更的分类
事前批准（Prior Approval, PA）：高风险变更，实施前需获得监管机构审评和批准。 通知：中度至低风险。根据地区法规在实施前或后的规定时间内正式告知监管方。 在药品质量管理体系（Pharmaceutical Quality System, PQS）中记录（Not Reported, NR）：无需向监管方报告，但可能在常规或其他检查中确认。
既定条件
ECs的判定依据和ECs变更的相关报告类别的依据应在相应的CTD模块中提供。 除非监管要求另有规定，否则确定产品的ECs非强制性的。 ECs的确定：指导原则提供了确定生产工艺和分析方法中ECs的方法。对生产、质量控制等过程中的要素进行分析，将影响产品质量的关键要素以及因对产品和工艺认识尚不充分无法确定对产品质量影响程度的要素确定为ECs。具体方法见Q12第三章节。 ECs的修订：MAH变更已批准的ECs或报告类别的方式有：1）提交合适的批准后监管申报，描述以及证明修订。2）在首次MAA中或上市后提交批准后变更管理方案（PACMP）。3）上市后承诺。
批准后变更管理方案
产品生命周期管理
ICH还有一个工具， 产品生命周期管理（Product Lifecycle Management, PLCM）文件，PLCM文件作为中央存储库，概述产品生命周期管理中的具体计划，包括ECs和针对ECs变更所做的报告类别、PACMPs、批准后CMC承诺。PLCM可以在原始注册申请（MAA）或后续变更申请中提交，PLCM文件应根据需要在整个产品生命周期中更新，更新的PLCM文件应包含在批准后CMC变更申请中。
注：格式与位置：建议使用表格囊括PLCM的特定要素。可放在CTD模块3.2.R。
制药质量体系
ICH Q12还强调了制药质量体系（Pharmaceutical Quality System，PQS）在产品生命周期管理中的重要作用，特别是对于那些不需要向监管机构报告的变更。PQS应该支持产品质量的持续保证和改进，以及风险管理的原则和工具的应用。PQS还应该促进知识管理和质量文化的建立，以支持创新和卓越的质量文化。
总之，ICH Q12为药品生命周期管理提供了一些技术和法规方面的指导，有助于实现更灵活和高效的变更管理，同时保障患者利益、促进产业发展和简化监管程序。
FDA针对NDA、ANDA和BLA先后发了一系列关于CMC批准后变更工业指南，如2003年《NDA或ANDA批准后变更》、2021年《批准后CMC变更申请：特定生物制品》等，从成分和组分、生产厂址、生产工艺、质量标准、密闭系统、标签以及关联变更等方面提出了变更建议；而《年报中记录的CMC批准后生产变更工艺指南》基于风险评估，制定了一份名录（即指南中的附录A），列出了可在年报中记录的CMC批准后生产变更实例，如在生产场地、生产工艺、批量、设备质量标准及标签等变更。该指南描述了年报中阐述的内容，包括了所有变更及实施日期清单；为评估变更对产品质量的影响所开展的研究和检验数据的相应总结；变更所涉及的所有的药品的名称。除此之外，批记录、标准操作规程以及来自评价每一项变更影响的研究和检验数据应在文档中予以记录，在FDA需要时能够给出。
这个指南药品变更的基础性文件，只提到变更示例列表和申报级别，无文件要求，以此还出了一系列相关文件，因为这个系列主要讲的是生物制品的法规，所以这里不详细说明了。
美国 FDA 于 2021年12 月上旬发布了一篇<CMC Postapproval Manufacturing Changes for Specified Biological Products To Be Documented in Annual Reports>《可在年报中记录的特定生物制品CMC 批准后生产变更》定稿指南。强调了生物制品许可证申请（BLA）持有者可在年报（Annual Report）中提交的CMC微小变更。并在指南的附录中给出示例，这些变更通常被认为对产品质量产生不良影响的可能性很小，这些变更根据生产变更的类型进行分类。
下面就该指南的主要内容进行解读：
该指南描述了FDA通常认为对产品质量影响最小的化学、制造和控制（CMC）后审批制造更改，目的是为BLA持有者提供关于在年度报告中记录已批准BLA的更改类型的建议，以简化后审批变更的管理和监督。
该指南适用于以下类别之一的生物制品：治疗性DNA质粒产品、40个或更少氨基酸的治疗性合成肽产品、体内使用的单克隆抗体产品和治疗性重组DNA衍生产品 。它也适用于在BLA下许可的组合产品，其中生物制品组成部分属于这些类别之一。
该指南描述了可以在年度报告中记录的而不需要提交补充申请或变更通知。这些变更包括产品、生产过程、质量控制、设备、设施或负责人员的变化 。该指南提供了一个表格，列出了可以在年度报告中记录的CMC后审批制造更改的示例，以及相应的记录要求和条件。该表格包括以下类别的更改：原料和试剂、分析方法、容器和封闭系统、设备、生产过程、标签和标签材料、负责人员和场所 。
该指导文件强调，BLA持有者应遵循相关法规和指导原则，确保对BLA进行适当的评估和验证，并保持完整和准确的记录。BLA持有者应在年度报告中提供足够的信息，以便FDA能够评估更改对产品质量的影响，并确定是否需要进一步审查 。
下面讲一下通过年报报告的CMC微小变更的主要内容有，根据21 CFR 601.12(d)在年度报告中记录变更，申请人必须为每项变更提供以下信息:
申请人应在年度报告中详细描述每项变更，以便FDA评估变更并确定是否使用了适当的报告类别如果提交的变更不适合在年度报告中记录，FDA通常会通知申请人正确的类别，并可能要求提供额外的信息。然而，申请人只有在确信年度报告中的文件是适当的情况下，才应该使用这种报告变更的机制。
指南附录是可以学习的重点内容，它把FDA认为对产品质量具有“最小不良影响”的变更列出来，从产品成份和组成、产地、生产工艺及批量和设备、质量标准以及容器密闭系统等五个方面，对这些微小变更进行例举，为行业提供了很多年度报告类别中考虑的变化示例。
此外，指南也纳入了ICH指南中的内容，并建议行业参考ICH其他相关指南，将变更管理作为药品质量体系的一部分，包括 Q9 质量风险管理、Q10 药品质量体系和 Q7 原料药生产质量管理规范指南。
这个比较小众后面有时间单独解读吧，大家知道有这个指南就行
2023年7月13日，FDA发布了《人类细胞与基因治疗产品的生产变更与可比性》指南草案，本指南表达了 FDA 对于CGT产品生产变更的管理和报告和用于评估生产变更对产品质量影响的可比性研究提供了一些建议
（1）FDA基于生命周期理论，对CGT产品生产变更管理及报告的考量。
（2）通过可比性研究评估生产变更对产品质量影响的考量。
CGT产品属于生物制品范畴，按FDA生物制品法规进行监管，由于CGT产品的复杂性和特异性，CGT产品的生产和控制通常受到独特因素的影响，包括对产品质量属性认识的局限性、生产经验有限性、起始材料有限且不稳定、有限的产品量、复杂的生产工艺、以及产品保质期的有限性等，这些方面的原因也使CGT产品生产变更的管理更具挑战。
目前FDA有关生物制品生产变更和风险管理的指导原则不能完全解决CGT产品的相关问题，而本指南的起草旨在针对这些挑战为CGT产品的研究与申报提供有关生产变更管理及可比性研究的建议。
生产变更管理应考虑因素
一个有效的质量体系能在整个产品生命周期中保持药品质量的一致性，包括充分管理生产变更。通常，应该使用有效的变更控制程序来对生产变更进行全面评估和记录。对于CGT产品来说，由于产品及生产过程的复杂性，具备一个健全的生产变更管理体系显得尤为重要。
通常生产变更管理应考虑以下因素：
报告生产变更的监管要求
如果先前提交的生产信息不能反映当前的生产状态，则申请人必须按照相关规定向FDA报告有关生产变更的情况，根据产品开发和临床研究的不同阶段以及生产变更的性质，递交申请的类型、时间和所需信息的数量也有所不同。
细胞产品中的细胞起始材料变更 细胞产品中的细胞类型变更 组织工程构建物的支架或基质组分变更 用于体内基因治疗的病毒载体包膜或衣壳变更 基因序列变更 病毒载体的表达调控元件的变更 基因组编辑产品的靶基因变更
向IND报告生产变更。如果生产变更可能影响产品质量，必须在临床研究前将更改后的变更信息通过信息修正交给IND；此外需每年提交一份年度报告，总结过去一年内进行的重大生产变更。
向BLA报告生产变更。对于已获批产品，应按要求报告每次的变更情况，报告中应提交风险评估报告及根据要求进行的研究数据。此外，应在3.2.R中提交可比性研究方案。
可比性评估和报告
通常，通过证据证明变更不会对已获许可或正在调查的产品质量产生不利影响，从而展示了变更前后产品的可比性。然而，如果变更旨在改善产品质量，以至于在有效性和/或安全性方面存在显著益处，那么变更后的产品可能被视为不同的产品，与变更前的产品不可比。FDA建议，在计划重大工艺变更和设计可比性研究的研究方案时应寻求FDA的建议。
可比性研究报告应评估包括历史生产数据在内的所有可比性数据，以确定变更前和变更后的产品是否具有可比性。此外，FDA还提出了设计可比性研究时应考虑的因素，包括研究产品批次的选择、由可变细胞原料制成的产品的特别注意事项、用于体外细胞修饰的特殊考虑、效力评估和可比性接受标准。在某些情况下，仅靠分析研究不足以得出关于可比性的结论时，则可能需要额外的非临床研究数据来支持可比性，有时可能还需要进行额外的临床研究。然而，如果可比性研究的结果表明生产变更显著提高了产品质量，例如提高CGT产品的有效性和/或安全性等，则变更后的产品可能被视为不同的产品，因此与变更前的产品不具备可比性。
向IND或BLA提交可比性研究报告时，应该包括一封陈述信或审阅员指南，在陈述信或审阅员指南中，应提供拟议变更的描述、拟议变更的理由、实施变更的拟议时间表，以及可比性研究设计的理据。此外，为了帮助FDA审查研究，FDA建议应提供一份简短的当前相关制造和临床经验摘要。
组织工程医疗产品的特殊考虑事项
与FDA的沟通
FDA建议CGT产品的申请人与FDA生物制品评估与研究中心（CBER）就拟议中的重大制造变更进行预先讨论，特别是当这些生产变更将在产品生命周期的后期实施时，可以通过请求FDA对提交的IND修正案或BLA产品函件中的相关信息进行评论或通过正式的会议请求与FDA进行沟通，用于此类讨论的会议类型取决于产品生命周期的阶段和需要考虑的问题。
2022年10月13日FDA 发布批准后CMC变更可比性方案（CP）指南终稿，《NDA，ANDA，或BLA下的批准后变更CMC可比性方案指南》，以帮助企业通过使用可比性方案（CP）实施化学、生产和控制（CMC）批准后变更。这个后面详见单独解读，还希望多多关注公众号这个系列的文章。
