9月26日，FDA宣布，百时美施贵宝（BMS）同类首创新药Cobenfy (xanomeline和trospium chloride复方，KarXT）获得上市批准，用于治疗成人精神分裂症。这是第一个治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂药物。这一消息引发广泛关注的原因：首先在于，这是数十年来首个获批的全新机制的精神分裂症治疗药物，是FDA批准奥氮平用于治疗精神分裂症35年后该适应症领域首个新机制药物；其次在于，第一代抗精神病药和第二代抗精神病药都通过靶向多巴胺和血清素受体起作用，副作用很大，创新药的获批意味着，精神分裂症治疗的新时代即将到来；第三，精神分裂症治疗的市场格局，会发生深层次的变化。据世界卫生组织2022年发布的数据，全球约2400万人患精神分裂症，流行率为0.33%，成年人群中为0.45%。但自20世纪60年代以来，精神分裂症治疗药物的作用主要是阻断大脑中的多巴胺信号，这类药物在安全性方面会带来一系列副作用 ，包括镇静、运动障碍和荷尔蒙变化。与传统抗精神病药物不同的是，Cobenfy采用全新机制，不直接阻断多巴胺受体，而是通过激活大脑中的毒蕈碱受体来减少多巴胺活性，从而减少副作用。此外，其双组分设计（包含xanomeline和trospium）在改善疗效的同时，能够降低胃肠道不适等副作用。而对BMS而言，这意味着其百亿押注有了一个好的归宿。Cobenfy系BMS于2023年12月斥资140亿美元收购Karuna Therapeutics时获得的管线，Cobenfy原名为KarXT。根据现有适应症的净现值计算，Evaluate预测的前十大最有价值的管线中，KarXT位列第九，预计将在2030年的销售额达到近25亿美元。值得注意的是，Cobenfy的背后还有一位赢家——再鼎医药。2021年，再鼎医药从Karuna获得在大中华区开发、生产和商业化KarXT的权利。目前，KarXT用于精神分裂症的注册性研究UNITE-1，已完成所有中国内地患者的入组。根据expertmarketresearch测算，全球精神分裂症药物的市场规模有望于2023年的81.8亿美元增长至2032年的129.7亿美元，年复合增长率为5.4%。在庞大的市场规模面前，除了BMS，艾伯维、勃林格殷格翰等MNC巨头均频频出手，布局这一领域。未来，随着更多新式药物获批上市，精神分裂症领域又将迎来怎样的变局？KarXT此次获得FDA批准，主要是基于EMERGENT项目（评估KarXT治疗精神分裂症的临床项目）的疗效和长期安全性数据。EMERGENT项目包括3项已完成、用以评估KarXT与安慰剂相比的疗效和安全性的EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3试验，以及正在进行中、用以评估KarXT长期安全性的EMERGENT-4和EMERGENT-5试验。在所有3项安慰剂对照试验中，KarXT均达到其主要终点，证明与安慰剂相比，患者在阳性和阴性症状量表（PANSS）总分上具有统计学显著和临床意义的降低。通过PANSS阳性、PANSS阴性和PANSS阴性Marder因子子量表（试验的次要终点）测量，KarXT组患者精神分裂症的阳性和阴性症状均减少。KarXT其实是两个单药的组合，分别是M1/M4 muscarinic 受体（毒蕈碱乙酰胆碱受体）的激动剂和抑制剂，其中抑制剂trospium是已经批准上市的抑制剂（抑制膀胱过度活动）。有趣的是，xanomeline是Karuna于2012年从当前全球第一市值药企——礼来公司引进的，首付款为10万美元，各种里程碑合计7000万美元，加上个位百分数的销售分成。而令人意外的是，彼时，Karuna只是一家名不见经传的创新公司，其直到2019年上市之初，市值仍不到7亿美金。但幸运的是，Karuna凭借押注的KarXT一跃成为百亿“新秀”。2022年8月8日，Karuna宣布KarXT治疗精神分裂症的3期临床EMERGENT-2取得阳性结果。4天后，即8月12日开盘，Karuna股价大涨71.84%，随后几天股价继续上升，市值一度跃升至102.95亿美元。KarXT又为何到了BMS手中？2023年12月22日，BMS与Karuna共同宣布，双方已达成一项最终合并协议。根据协议条款，百时美施贵宝将以每股 330美元的现金价格收购Karuna全部股权，总股权价值约为140亿美元，扣除预估收购所得现金后，净交易价值约为127亿美元。完成收购后，Karuna的核心管线KarXT自然归属于BMS。至此，KarXT获得FDA上市批准，BMS的选择算是正确。根据现有适应症的净现值计算，Evaluate预测的前十大最有价值的管线中，KarXT位列第九，预计将在2030年的销售额达到近25亿美元。但KarXT获得FDA上市批准只是开始。在精神分裂症管线中，KarXT之后还有众多新式药物已进入临床后期阶段，包括Neurocrine的口服毒蕈碱M4选择性激动剂NBI-1117568，Neurocrine计划该药物在2025年初推进III期试验；艾伯维于2023年12月以87亿美元的价格收购Cerevel公司，从而获得的emraclidine，该药物目前处于临床2期；勃林格殷格翰的新型甘氨酸转运蛋白1（GlyT1）抑制剂iclepertin，目前该药物在全球开展3期临床试验。精神分裂症是一种病因未明的严重慢性精神疾病，临床症状表现多样，涉及感觉、思维、情感、意志行为、认知功能等多方面，比较典型的阳性症状包括幻觉、妄想、躁狂、易怒、言语行为紊乱等，而比较典型的阴性症状包括情感迟钝冷漠、意志贫乏、认知障碍等。据世界卫生组织2022年发布的数据，全球约2400万人患精神分裂症，流行率为0.33%，成年人群中为0.45%。根据2019年中国精神卫生调查（CMHS）公布的数据，我国成年人精神分裂症终身患病率和12个月患病率约为0.6%，按发病率计算我国精神分裂患者总人数超650万人。目前，抗精神分裂症的药物已经历经三代迭代。第一代抗精神分裂药物也称典型抗精神病药，作用于中枢D2受体，主要包括吩噻嗪类的氯丙嗪、硫杂蒽类的氯哌噻吨等；第二代抗精神分裂药物多通过双重阻断5-羟色胺（5-HT）和多巴胺受体而产生作用，目前常用的包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、鲁拉西酮和齐拉西酮等；第三代抗精神分裂药物是部分多巴胺受体激动剂，也作为5-HT受体的拮抗剂或弱的部分激动剂，包括阿立哌唑、依匹哌唑和卡利拉嗪。从全球范围来看，抗精神分裂药物领域曾出过不少销售超10亿美元的重磅炸弹，包括礼来的Zyprexa，BMS/大冢制药的阿立哌唑、强生的利培酮、辉瑞的齐拉西酮。其中，BMS/大冢制药的阿立哌唑峰值超80亿美元。但由于抗精神分裂新药研发难度大，也有不少制药企业选择放弃。例如去年5月美国临床试验网显示，罗氏终止了其精神分裂症候选药物ralmitaront（RO-6889450）的2期（NCT03669640）临床试验，试验终止原因是中期分析表明ralmitaront不太可能在该研究中达到主要终点；还有精神类药品领域巨头丹麦灵北制药，由于其精神分裂症新药NHL35700的试验未成功，该产品目前已被灵北制药从在研管线中剔除。反观中国药企，面对新药研发难度，似乎更多地选择“稳中求进”的策略，将方向对准仿制药和改良型新药/创新剂型上。比如非典型抗精神病药物布瑞哌唑片，布瑞哌唑原研由丹麦灵北制药和日本大家制药共同研发，2015年获FDA批准上市，并于今年6月28日在中国获批上市。但截至今天，原研上市刚3个月，国产仿制就蜂拥而至，目前已有34个上市申请受理号，涉及16个企业，包括首家获得上市申请受理的湖南科伦和紧随其后的西安远大科创、齐鲁、苑东、正科等。但也有部分国产药企选择布局抗精神病新药/创新剂型，比如绿叶制药、京新药业、再鼎医药等。绿叶制药自研的 Rykindo（利培酮缓释微球注射制剂，LY03004于2023年1月获 FDA 批准上市，用于治疗精神分裂症成人患者、以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍 I 型成人患者的维持治疗，成为首个在美获批的国产抗精神病药长效针剂。另一产品，绿叶制药自主研发的第二代抗精神病药长效针剂——美比瑞®（棕榈酸帕利哌酮注射液）已于今年6月11日获得中国国家药品监督管理局的上市批准。而在新药临床阶段方面，据不完全统计，目前有16款精神分裂症新药在中国开展临床。其中进度较快的是，再鼎医药/BMS的KarXT和勃林格殷格翰的iclepertin，均已进入临床三期。
根据弗若斯特沙利文数据，由于带量采购挤出了药品价格水分，我国抗精神分裂症市场规模从2019年开始呈现短期下降趋势；但其预计，从2024年之后市场将会在创新药及高端剂型仿制药获批的背景下实现恢复性增长，并在2030年达到165亿元，2025年至2030年期间的复合年增长率为19.0%。随着越来越多新药、仿制药的涌入，接下来，中国抗精神分裂症药物市场又将如何呈现？免责声明：
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2024-09-30
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