摘要：为满足细胞治疗产品早期研发阶段的灵活性和将来前期临床阶段生产的需要，本文依托于通用性UCAR-T且保持多项自体CAR-T产品灵活性考虑的研发中心建设项目，提出了细胞治疗产品的工艺平面与厂房设计策略，包括前期准备工作、特殊性考虑设计、BIM深化设计、厂房设施设计。
关键词：细胞疗法；通用型 CAR-T 实验室；研发中心设计；生物安全等级
引 言
产品工艺是其厂房设计的基础依据。在设计之初，设计人员需对其产品制造工艺流程进行全面的了解，只有这样才能使厂房的设计满足制造工艺及工作环境的要求，包括对厂房空间能容纳大小设备的要求、对工艺装备空间布置的要求，等。同时在进行厂房设计时，需要设计人员等与产品工艺员进行充分有效的沟通，以便厂房的设计能满足其后期使用要求。
1 细胞治疗产品工艺平面与厂房设计项目的特殊性
1.1 工程概况
案例工程项目为通用性UCAR-T且保持多项自体CAR-T产品灵活性考虑的研发中心，位置坐落于浦东新区大张江医药板块区域，属于国内医药最发达的区域内，厂房为租赁厂房，设计建设规模面积约为 6500平方米，实际涉及实验室区域约为4000平方米，其他建设面积为配套办公及辅助机房等使用，规模和阶段需要考虑进入临床阶段的申报。
1.2 特殊性
（1）规模特性。此类厂房不需要非常大的建设面积规模，往往研发和生产共用车间同时进行，但能生产出较大批次以及多类型的产品，为了提高效率其中病毒和质粒生产可以选择外包，另外从节省初投资成本考虑，不选择买地建设，租赁选址某个适合企业的医药园区为更好选择，且能依托医药园区资源享受更多优惠福利政策，租赁需求如表 1 所示。
（2）生产设备的特殊性。细胞治疗产品的生产需要用到一系列高端生物技术和装备，例如细胞分离器、细胞分选仪、细胞反应器、生物安全柜、细胞培养箱等。这些设备需要满足非常高的精度和稳定性要求，以保证生产过程的稳定性和产品质量。此外，这些设备的布局及操作人员的操作方式也对工艺平面和厂房设计提出了高要求［1］。
（3）工艺环境的特殊性。细胞治疗产品生产需要高度洁净的生产环境，以避免细菌和其他污染物的存在影响产品质量。因此，细胞治疗产品的工艺平面和厂房设计需要考虑如何保持空气、水、电力、自动化等环境的清洁和稳定，以及如何控制温度、湿度等环境因素，以满足相关标准和法规。
（4）细胞治疗产品生产还需要严格的质量管控和监测体系（GMP要求），以确保产品符合相关的标准和规定。因此，工艺平面和厂房设计也需要考虑如何设计符合生产流程和质量管控要求的监测点和设施［2］。
2 细胞治疗产品的工艺平面与厂房设计策略
2.1 前期准备工作
设计人员需要对细胞治疗产品的生产流程、对于不同类型的细胞治疗产品进行详细了解，其生产流程、产品特点、工艺设备都有所不同，这包括 T 细胞分离纯化、激活感染、扩增培养、收获罐装及冻存等相关技术，工艺设备有细胞分选扩增设备、培养箱、A2生物安全柜或者隔离器等生产设备，只有全面了解生产设备、技术和规模的特点和要求，才能够为后续的工艺平面和厂房设计提供科学依据。除此之外，细胞治疗产品的生产需要高度洁净的环境，因此需要结合实际选址对空气、水、电力等环境因素进行详细的考虑和评估 （如表 1）。同时，在前期准备工作中还需要确定各种环境因素的监测点，并制定相应的监测计划和方案。此外，还需要在前期准备工作中充分了解相关的法规和标准，以确保后续设计符合相关的要求。这包括国家、行业和企业内部的各种规定和标准，如GMP 规范、ISO 体系认证等。根据市场需求和竞争情况进行科学的设计，才能够提高产品市场竞争力，并实现盈利增长［3］。
2.2 特殊性考虑设计
（1） 避免混淆、差错、产品污染、防止交叉污染，并满足生物安全等级的防护要求。细胞治疗产品的生产为全过程无菌管理，对洁净度要求较高，因此在设计工艺平面和厂房时需要考虑如何严格控制人员和物料的流动，以避免交叉污染。此外，由于细胞治疗产品属于生物制品，需要在生产环节中注重生物安全性。
（2） 需要对存储位置及管理进行特殊性考虑。固液体原辅料和细胞等的存储需要有严格的管理程序和标准，以确保其质量和纯度。在设计仓储区域时，需要分类存放不同的材料，并设置相应的储存温度和湿度等条件。此外，危险废弃物的处理也需要符合相关规定和标准［4］。
（3） 洁净区域严格分区考虑。根据 CNC/D/C/B/A逐级布局设计，不得跨级别设计，B+A 级别核心区域环境一般为 B 级背景下的 A 级隔离器或者生物安全柜完全密闭状态内开口操作和转移工艺，C+A级别环境一般为 C级背景下A级生物安全柜细胞培养或者病毒载体传代操作，C级环境一般为培养基配液配置或者除菌过滤等为其他高级别的准备配置区域，D级为密闭设备或者产品进行生产或者取样操作、物料或者培养基初级处理，CNC 为需要环境管控但无净化级别要求的操作区域。对于不同级别的洁净区域，需要有相应的压差设计和空气净化设备。同时，药品生产工艺及产品对温度和湿度无特殊要求时，空气洁净度 A 级、B级、C 级的医药洁净室温度应为 20 ℃~24 ℃， 相对湿度应为 45%~60%；空气洁净度 D 级的医药洁净室温度应为 18 ℃~26 ℃， 相对湿度应为 45%-65%。
（4） 合理区域布置，设计相应办公区域、QC 检测区域、生产区域、研发区域、工艺开发区域、仓储区域和机房区域等。在区域布局上需要严格分开人流和物流通道，废弃物流要单独分离，PCR 区域和其他检测区域也需分离，严格分离病毒及阳性区域与其他制备区域，洁净区与脏区分开。同时，在每个区域内需要设置相应的暂存库、清洁间和灭菌间，以保证生产
流程的顺畅和质量的可靠性。
（5）从生物安全等级考虑。案例工程涉及传染病原微生物目录中的病原菌，所以属于生物安全二级实验室（P2），需要在当地卫健委申请生物安全二级实验室使用申报、备案、验收合格后使用。主要考虑生物安全边界、压差边界、气流流向（与外界交叉区域之间不能为正压，与GMP保持正压要求有冲突），门禁、互锁（互锁解除）、门视窗设置，虫控设计，生物安全柜 （在此操作场所进行，房间门可自动关闭），核心区域负压状态的压力显示装置，区域内设置高压灭菌设备以及洗手池 （感应式洗手水龙头） 和洗眼器设备、生物固液废处理等。
2.3 BIM 深化设计
采用 BIM 技术建立三维模型。通过使用BIM软件，可以将设计方案转换成三维模型，在模型中包括各种信息，如空间布局、设备配置、管道布置等。这样可以使设计师充分了解设计方案，并在模型上进行修改和优化，添加各种设备、管道、线缆等信息，然后通过模拟运行和碰撞检测，及时发现并解决设计问题，并及时调整设计方案，满足生产需求。可以大大减少设计方案的调整次数，提高设计效率。最后，利用BIM模型进行施工管理。采用BIM技术建立三维模型，在施工前就可以进行虚拟场景演练，以便发现并解决施工过程中可能出现的问题。同时，BIM模型还可以用于后期运营管理，包括设备及管道维护、更新和巡检等，从而提高生产效率和降低生产成本［5］。
BIM深化设计在细胞治疗产品的工艺平面与厂房设计策略中是非常重要的技术手段，它可以帮助设计人员预防可能存在的冲突和隐患，优化空间布局和设备配置，并提高施工和运营效率，增强安全性和可靠性。
2.4 厂房设施设计
公用工程设施和防护存储设备对于细胞治疗产品的生产至关重要，因此需要根据产品工艺流程和生产规模来设计相应的设备，以满足生产需求。案例工程考虑到CAR-T区域的制备工艺，设置了生物安全柜和隔离器，并将其安置在洁净级别为B级的区域。由于血液样本需要在低温条件下储存，所以在样本存储区域设置了冰箱和液氮存储罐。生产工具方面，则配备
了湿热灭菌柜。案例工程在工艺公用设施方面，设置了纯化水站及相对应的储存系统、分配系统，配备了二氧化碳分配系统，并设置了相关传感器用于监测二氧化碳浓度。细胞治疗产品的生产需要在无菌或准无菌条件下进行，因此需要设计相应的洁净室和生产区域，以确保洁净度和生产环境的适宜性，还需要考虑生物安全和辐射防护等方面的要求。案例工程将生产区域内所有和产品有直接接触的设备、工具、材料，均采用了无菌材料，并去除了蒸汽系统。考虑到生产中可能需要少量无菌水，设计了注射用水分配系统，内部水资源均为湿热灭菌后的无菌水，以此满足生产
需求。根据产品工艺流程和生产规模来确定厂房的场地面积和布局，以达到最佳的生产效率和生产质量。
此外，在布局方面也需要考虑人流和物流通道的分离，工艺区域和非工艺区域的划分，以及安全出口和消防设施等方面的要求。最后，还需要考虑厂房设施的经济性和可持续发展。在设计过程中需要平衡投资成本和运营成本，并尽可能采用节能环保的技术和设备，以提高生产效率和降低生产成本。同时，还需要考虑未来扩展和升级的可能性，以确保厂房设施的可持续发展。
3 结 论
通过对细胞治疗产品的工艺平面与厂房设计进行深入研究，可以更好地促进细胞治疗领域的发展，提高产品的生产效率和质量。此外，也可以为企业在生产过程中提供更加全面和科学的指导和标准制定，从而降低生产成本，增强竞争力，推动细胞治疗行业的快速发展。未来，需要不断探索和完善细胞治疗产品的工艺平面和厂房设计技术，为细胞治疗行业的进一
步发展做出更多的贡献。
参考文献
[1]杨鹏飞.浅析药厂洁净室压差及送风量自动化控制[J].中国机械,2023(09):116-119.
[2]段梅子.制药厂房净化空调系统新风节能运行研究[D].华中科技大学,2022.
[3]彭淦平.药厂净化车间的建筑装饰施工及管理探讨[J].房地产世界,2021(21):105-107.
[4]刘权.药厂洁净室暖通空调关键性设计分析[J].工程建设与设计,2020(09):61-63.
[5]陈国笋.细胞治疗产品的工艺平面与厂房设施的设计[J].上海医药,2019,40(09):71-73.
作者：施恬恬，合源泓骐生物科技（上海）有限公司，工程师。研究方向医药建筑工程。文章转载自《建筑工程技术与设计》2024年1月第3期。
