ADC不是魔法子弹、而是魔法扳机
ADC被称作魔法子弹，意思是接上抗体后的化疗药物可以准确杀伤目标细胞。但这是基于抗体如果能特异性与抗原结合，毒素就能特异性杀伤抗原阳性细胞这个假设。实际上抗体与抗原结合只是一小步，如果内吞比较慢那么ADC药物还会与抗原解离，即使能高效内吞如果链接子水解速度太慢ADC还会被FcRn给外排到胞外。肿瘤相对于正常组织只是一个极小区域，所以ADC更多时间还是与正常细胞打交道，而正常细胞也有内吞ADC、释放毒素的机制如Fc受体。尽管单个正常细胞因为不表达靶标抗原所以与肿瘤细胞比可能效率较低，但是数量上正常细胞占绝对优势。加上正常组织血管结构比肿瘤组织更完整，药物渗透更好，所以其实只有不到1%的ADC是在肿瘤里释放的。
即使ADC能把毒素释放在肿瘤细胞里，能否完成选择性杀伤还需要毒素在靶标细胞里存在足够时间。小分子自由扩散能力很强、肿瘤细胞也会表达一些外排泵，所以对于DXd这样过膜性较好的毒素无论在哪个细胞中释放出来都要到操场集合、然后统一行动去杀伤微环境里的肿瘤细胞，像DM1这样过膜性较差的毒素工作机制可能不同。如果把ADC比喻成伞兵，不可过膜的T-DM1在落地细胞中完成杀伤然后就算完成任务, 而T-DXd则先在敌人后院降落、然后集体去行动，这样就可以同时杀伤靶点抗原阳性和阴性的肿瘤细胞、直到被人体排除。前面讲过这个机制在肿瘤微环境就是旁观者杀伤效应，在正常组织就是脱靶毒性。所以ADC真正能做到的是在一定程度上选择性在靶标阳性抗原细胞里释放毒素，其工作机制更像是一个魔法扳机、即在某些情况下能在肿瘤细胞里扣动扳机，至于是否能成为魔法子弹要看子弹飞多长时间、飞到哪里。
两年前Zymeworks的科学家发表一篇影响很大的文章指出ADC与小分子毒素比绝对安全性并没有改善，即最高耐受剂量（MTD）并没有提高。按理说如果ADC只见到恐怖分子才开枪、吃瓜群众应该不用担心被误伤，而实际情况是同样火力下被误伤的比例与小分子毒素比一点没下降。不仅被误伤人数没有下降，被误伤的还都是同一类吃瓜群众、比如分裂较快的血液细胞无论面对ADC还是小分子毒素都是被薅羊毛的不幸群体。其实这个核心观点早在2015年FDA的科学家就已经提出，即无论靶点是什么ADC的毒性强弱及毒性谱基本由毒素决定。究其原因还是子弹虽然主要在肿瘤细胞里射出，但飞的时间太长、最后在哪里产生杀伤还是由每个compartment的毒素AUC决定。
尽管绝对安全性没有改善，但不等于ADC没有附加收益。同样是毒素血药浓度达到MTD，ADC与小分子毒素在肿瘤微环境里的毒素浓度可能根据抗原表达量不同而有不同程度差异、因此绝对疗效可能是有改善的。ADC与小分子毒素比具体在肿瘤里面富集了多少是不太容易研究的，尤其是在真正患者肿瘤中的富集。疗效不能作为毒素蓄积的代替指标，一是不同肿瘤对同一毒素的敏感度不同，抗原高表达肿瘤可能对毒素更敏感或更耐受。二是难以去掉抗体端的影响，对于靶点高表达肿瘤抗体本身也会介导一些免疫杀伤、与毒素的叠加效应不好量化。这跟第三个因素即缓释掺和在一起，因为ADC是个缓释毒素机制所以本身也会增加一定治疗窗口。
一个办法是用各种显影剂接在抗体上看看显影剂留在哪些地方，从而倒推毒素的可能释放机制、但这些技术很难精确到细胞类型。有些研究确实精确到细胞类型了，但结果有时却比较尴尬。比如一个曲妥珠显影剂在HER2阳性实体瘤里面主要与巨噬细胞结合、并没有去找HER2，高度特异的曲妥珠为何成了渣男有多种可能。当然你可以直接策略肿瘤组织里面的药物浓度，这也有几个干扰因素。一是如果测总毒素浓度你得考虑不同组织的药物蛋白结合率，即有些小分子毒素如MMAE相对于血液在肿瘤组织虽有蓄积但是通过与蛋白非特异结合、游离药物并没有富集。还有就是小分子容易从肿瘤逃逸，所以即使很多在肿瘤释放，但逃逸太快也会导致AUC下降，这对快速杀伤或慢解离（slow Koff）毒素是个干扰。
今年阿斯利康的科学家发表了一个Enhertu在小鼠模型的药物释放数据，Enhertu释放DXd的AUC在HER2高表达肿瘤（N87，每个细胞表达350万HER2）为493，而在HER2低表达MB468（每个细胞表达4800 HER2受体）则为156。HER2从导航能力看应该说是ADC靶点的天花板，强阳性肿瘤与几乎阴性肿瘤比三倍的毒素富集反映了目前ADC设计框架下这个递送机制的极限。三倍富集虽然没有达到很多人的预期，但是对抗热力学分配规律如同逆水行舟并不是一件容易的事情。化疗的窗口通常非常小，增加3倍还是一个非常显著的提升。加上抗体端起到了一定辅助作用、尤其是靶点高表达人群和ADC的毒素缓释机制，令Enhertu无论与曲妥珠还是伊利替康比都显著提高了治疗效果。
但是ADC也是一类设计、生产、开发都高度复杂的药物，这三倍的富集是否值得如此繁琐的设计、能否通过更简单的设计实现？如果愿意承担与抗体偶联的高昂代价，我们需要重新思考如何能真正实现大水漫灌微环境、显著优于更简单的分子构建模式。ADC已经到了Deming所说的survival isn’t mandatory时刻，或者reinvent自己、或者被其它模式取代。这两个选择都是新的机会。
