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面对中国成人致残率第一的疾病——“中风”，中风120创始人 赵静教授，分享“中风如何精准防治”。｜【光华会客厅】第48期
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来自复旦大学“生命健康"领域最新的科研进展。面向世界科技前沿，践行行业使命感，助力基础研究，推广科技成果。服务行业，造福社会！ 胰高血糖素样肽-1受体(胰高血糖素样肽-1 receptor, GLP-1R)和胰高血糖素受体(Glucagon receptor, GCGR)是B1类G蛋白偶联受体，在葡萄糖稳态和能量代谢中发挥重要作用。它们具有高度的序列同源性，但具有不同的功能。最近开发的两种受体的单分子双激动剂显示出比单药治疗更好的临床疗效。 2023年8月7日(当地时间)，复旦大学基础医学院王明伟、丛朝彤与中国科学院上海药物研究所杨德华合作，于国际期刊PNAS发表题为“Structural analysis of the dual agonism at GLP-1R and GCGR”的论文。为了研究潜在的分子机制，研究人员测定了GLP-1R或GCGR与异三聚体Gs蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构，以及GLP-1R/GCGR双重激动剂肽15、MEDI0382(cotadutide)和SAR425899在GLP-1R和GCGR处具有不同的激活模式。通过与之前报道的相关结构进行比对，并结合已发表的药理学数据，确定了负责配体识别和双重激动作用的关键残基。 对肽段构象特征的分析显示，前3个残基侧链的取向不同，表明在深度结合口袋中需要不同的参与来实现受体选择性。中间区域识别胞外环1(ECL1)、ECL2和跨膜螺旋1(TM1)的顶端，导致配体和受体的特定构象变化，特别是双重激动剂相对于GCGR重塑了GLP-1R的ECL1构象，表明ECL1相互作用在执行双重激动中的重要作用。脂质修饰的结构研究表明，MEDI0382的脂质部分与TM1- TM2之间有更好的相互作用，这与其在GCGR中的活性高于SAR425899一致。总之，研究结果为同时靶向两种受体的改良治疗药物的设计和开发提供了有意义的信息。 肥胖和2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)患病率的增加迫切要求寻找更有效的手段来实现血糖控制和体重减轻。B1类G蛋白偶联受体(GPCRs)中的胰高血糖素家族，如胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)、胰高血糖素受体( GCGR)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR)，是代谢性疾病的有效治疗靶点。由于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)具有促进胰岛素分泌和糖原合成、抑制摄食、抑制胃排空等作用，其各种版本的模拟物已被成功开发用于治疗T2DM和肥胖。 虽然在临床上具有一定效果，但一系列副作用，如恶心、呕吐、便秘等限制了其进一步应用。此外，尽管针对T2DM的新兴疗法取得了前所未有的疗效，但用于治疗肥胖的药物开发更加艰巨。解决这一问题的方法之一是使用同时靶向两个或三个受体(GLP-1R、GCGR或GIPR)的单分子肽。这种利用多种激素机制的代谢好处的组合策略已经出现在肥胖和T2DM治疗的临床前和最近的临床阶段。 胃泌酸调节素是胰高血糖素的延伸形式，来源于高血糖素原-like GLP-1，进食后从肠道分泌，在GLP-1R和GCGR上具有相似的亲和力和效价，因此被鉴定为内源性单分子双激动剂。临床前研究表明，长期给予胃泌酸调节素比单独给予GLP-1R激动剂和同等血糖控制的能诱导更大的体重减轻，表明GLP-1R和GCGR的双重激动作用比单独给予GLP-1类似物能产生更强的代谢效应。虽然与这些受体的同源激动剂相比，胃泌酸调节素的低效价和短的血浆半衰期限制了胃泌酸调节素的治疗潜力，但它为开发将胰高血糖素的脂解和产热特性与GLP -1的促胰岛素分泌和饱和诱导活性相结合的双重激动剂提供理论依据。 因此，基于GLP-1或相关肽段的胰高血糖素序列设计的GLP-1R/GCGR双激动剂，如肽段15、MEDI0382和SAR425899等被开发出来。肽15是胰高血糖素的取代类似物，在GLP-1R和GCGR位点具有与亲本肽相当的活性。MEDI0382和SAR425899均已通过临床试验，显示肥胖或T2DM患者的体重减轻和血糖控制得到改善。其中，MEDI0382是该类中最先进的成员，它是一种棕榈酰化的嵌合体，在体外实验的基础上，将GLP-1R的效价显著提高了5倍。SAR425899是一种棕榈酰化嵌合肽，来源于埃克星顶(暂定名)-4的选择性突变，与MEDI0382中观察到的两种受体具有相似的体外效价比。 最近报道了几种GLP-1R/GCGR或GIPR/GLP-1R双重激动剂和GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂具有良好的临床疗效和安全性。这种双重和三重激动剂与受体和异三聚体Gs蛋白的复合物也存在多种冷冻电子显微镜(Cryo-EM)结构。在此，该研究报道了GLP-1R或GCGR与Gs蛋白及三种双激动剂MEDI0382、SAR425899和peptide15的复合物的冷冻-EM结构。这些结构分析与之前已发表的药理学研究相结合，共同揭示了负责配体效力和双重激动作用的分子基础，从而为设计更好的单分子肽提供了有价值的信息。 复旦大学基础医学院讲席教授王明伟、博士后丛朝彤，中国科学院上海药物研究所研究员杨德华为该论文的共同通讯作者；复旦大学基础医学院病原生物学系博士研究生李扬和丛朝彤为共同第一作者。合作者包括复旦大学基础医学院研究员应天雷、青年研究员周庆同，中国科学院上海药物研究所研究员吴蓓丽等。 注：文中插图源于 PNAS 原文链接： https://doi.org/10.1073/pnas.2303696120
