2024年6月3日，uniQure公司宣布FDA已授予其研究性基因疗法AMT-130用于亨廷顿舞蹈病治疗的再生医学先进疗法（RMAT）资格认定。
所谓亨廷顿舞蹈病，是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，该疾病从被医学提出至今已长达150余年，距确定病因至今已有30年，但以现在的医学仍然无法提供治愈之法。
不过，随着近年来小核酸药物的火热以及基因疗法、干细胞疗法的崛起，逐渐为亨廷顿舞蹈病带来“划时代”的新变革，或许根治药物就在不远的未来。
对症治疗
亨廷顿病现有治疗局限性明显
作为一种常染色体显性遗传的神经系统变性疾病，亨廷顿舞蹈病是由位于 4 号染色体上的 Huntingtin （HTT）基因 1 号外显子的 CAG 重复序列异常扩增所致。疾病性质上本病呈完全外显，受累个体的后代患病概率为50%，可发生于所有人种，白种人发病率最高，属于神经系统罕见病。
临床症状上，亨廷顿舞蹈病整体复杂多变，远不止难以自控的“舞蹈”这一种症状，它的起病隐匿，进展缓慢，有运动障碍、精神症状、认知障碍这三联征。此外，眼球运动异常、构音障碍、吞咽困难、体重减轻、恶病质、睡眠和（或）性功能障碍也较为常见。患者病情呈进行性恶化，通常在发病 15～20 年后死亡。
临床治疗上，目前全球领域尚无延缓亨廷顿舞蹈病病情发展或针对病因的药物上市，现有的治疗手段主要是针对“抗精神病类”和“缓解运动症状”采取的对症药物治疗，并且现有药物均为化药，副作用明显且效果有限。
目前，临床上亨廷顿舞蹈病患者的新药需求迫切，尤其是小核酸、基因疗法与干细胞疗法等被寄希望的创新领域。
亨廷顿舞蹈病已上市药物
小核酸药物带来新希望 近年来，随着科技的进步、研发水平的不断发展，一批新兴技术涌现了出来，为亨廷顿舞蹈病带来新希望。据药智数据显示，排除长期未进行数据更新、取消研究和临床前的药物后，亨廷顿舞蹈病现有主要在研药物达13种以上。 部分亨廷顿舞蹈病在研药物 从以上13种在研药物中可以看到，小核酸药物占据了4种。 之所以小核酸疗法能在亨廷顿舞蹈病在研药物中占据主要地位，主要源于小核酸药物对于基因型疾病的特殊作用机制。 小核酸药物的主要作用机制 图片来源： 君跻生物 理论上，小核酸药物主要通过碱基互补配对原则作用于细胞内的mRNA（基因沉默、剪接调控、非编码基因的抑制、基因激活等），达到调控蛋白质的表达的目的，实现治疗疾病的初衷，其区别于传统的小分子化药和抗体类药物，主要作用于蛋白质，成药靶点受限。 原则上来讲，小核酸药物对所有致病机理清晰的单基因突变疾病的适配性都很高。再加之，小核酸本身还有研发周期短、药效持久、临床开发成功率高、获批要求低等优势，综合之下，如亨廷顿舞蹈病等基因罕见病中小核酸的地位想不高都难。 布局最早的药物：Tominersen 2013年，Ionis和罗氏在2013年就以治疗亨廷顿舞蹈病的反义寡核苷酸（ASO）——Tominersen 展开合作，Tominersen可以通过减少亨廷顿蛋白的产生，达到治疗亨廷顿病的目的。但Tominersen的研发并非一帆风顺。 2021年3月，Tominersen的开发遭到了重大的挫折，罗氏和Ionis宣布，对亨廷顿舞蹈病患者的用药实际上造成了病人病情的恶化，因此宣布终止Tominersen治疗显性亨廷顿舞蹈病的III期GENERATION HD1临床的给药工作，只进行患者随访并收集后续数据。 不过，2022年随着后续更多数据的审查，罗氏宣布重启Tominersen的研究，目前正在结合失败的临床经验设计新的2期临床试验，在疾病负担较轻的年轻成年患者群体中探索不同剂量Tominersen的疗效。 Tominersen的出现对于亨廷顿舞蹈病来说具有里程碑意义，它填补了临床空白，标志着亨廷顿舞蹈病终于迈入“对因治疗”时代，虽然Tominersen是通过减少所有形式亨廷顿蛋白的产生，从而达到治疗亨廷顿疾病的效果，尚且不能实现治愈，但其仍是一款“划时代”的药物。 有望成为精准治疗的药物：WVE-003 WVE-003是一款ASO药物，也是首款潜在的“First-In-Class”等位基因特异性RNA干扰（RNAi）疗法，由Wave Life Sciences研发。WVE-003的独特之处在于其能够精准识别并结合mHTT的信使RNA（mRNA），通过沉默mRNA来有效减少mHTT蛋白在体内的合成，而不会影响到正常HTT蛋白的表达。 此前的临床试验数据中，WVE-003表现亮眼，单次给予WVE-003治疗后，患者脑脊液中mHTT的平均浓度下降了高达35%，潜在的神经毒性得到了有效控制、野生型亨廷顿蛋白水平也得以维持，保证了神经元的正常生理功能不受干扰。 WVE-003承载着已停止研究的WVE-120101 和 WVE-120102这两款药物的希望，相较于其余药物不同的是，WVE-003是一款具有高度针对性的药物，其设计原理仅针对变有害的亨廷顿蛋白，不影响正常的亨廷顿蛋白，若后期数据可观，WVE-003将有望成为治疗亨廷顿病的新一代精准医疗手段。 从根源终止：VO-659 VO-659是一款ASO药物，也是Vico Therapeutics的主要候选产品。据悉，这是临床上用于靶向治疗由CAG重复扩增引起的九种已知多聚谷氨酰胺疾病（包括HD、SCA1和SCA3）的首个ASO药物。 VO-659独特的靶点和双重作用机制能够在多种疾病模型中实现有效的靶点参与。其优先靶向突变mRNA转录物中扩增的CAG重复序列，抑制mRNA翻译，导致突变蛋白减少，目的是阻止或逆转疾病进展。 在临床前研究中：在亨廷顿舞蹈病的疾病小鼠模型体内观察到突变亨廷顿蛋白（mHTT）的显著和剂量依赖性减少，以及运动功能的改善；在亨廷顿舞蹈病患者体外细胞模型中观察到mHTT的等位基因优先减少。临床前数据还显示，在SCA1和SCA3的疾病小鼠模型和患者细胞模型中，VO-659分别在体内和体外诱导突变ATXN1（mATXN1）和突变ATXN3（mATXN3）蛋白水平显著降低。 VO-659在亨廷顿舞蹈病治疗中的优势在于，它直接靶向了导致亨廷顿舞蹈病的基因突变，也就是亨廷顿蛋白基因开头附近的一个重复扩增的“CAG”序列，试图从根源解决问题，达到治疗亨廷顿舞蹈病的效果。 全球首创：ER-2001 ER-2001是艾码生物第三代体内自组装siRNA核酸递送技术平台开发的首款候选产品，也是First-In-Class I类创新药，正被开发用于治疗亨廷顿舞蹈病。此前，该药物还获得了FDA孤儿药的资格认定。 作为全球首个采用第三代体内自组装siRNA递送技术平台的产品，临床前实验结果已经确定，ER2001注射液静脉给药后，可透过血脑屏障进入发病部位，起到治疗作用，安全性评价研究显示人拟用剂量远低于动物最大可行剂量。此外，前期艾码生物还完成了大量脱靶风险等分析和评估，排除了ER2001静脉给药后的潜在安全性风险，成功实现IND默示许可。 ER-2001的突破意义十分重大，不仅克服了核酸药物无肝外有效递送体系这一障碍，还突破了中枢药物难穿透血脑屏障这一障碍（亨廷顿舞蹈病是神经系统变性疾病，药物需要穿透血脑屏障，到达神经元），但目前ER-2001正处于临床申请阶段，后续有望在复杂的人体环境内如预期一般发挥作用。 从以上药物来看，多款药物为亨廷顿舞蹈病带来新希望，但目前尚未有一款治疗亨廷顿舞蹈病的小核酸药物上市，且相关药物的临床试验存在挑战，亨廷顿舞蹈病患者的“燃眉之急”仍未解决。 基因疗法 通往未来的生命之路 基因疗法是通过修饰或操纵基因的表达，从而改变细胞的生物学特性以达到治疗目的的一种治疗手段。如前文所提到的，小核酸疗法作用于蛋白质的上游RNA，达到治疗疾病、组织疾病发展的效果，那么基因疗法的核心则在于能够精准打击疾病的根源——异常DNA，是一种根本性的治疗策略。 基因治疗机制包括基因增强、基因失活、基因修正和基因置换，基因治疗作为一种新兴的医学手段，正为人类健康开辟着前所未有的领域，点燃了罕见病根治的希望之光。 AMT-130 AMT-130是治疗亨廷顿病的潜在一次性基因疗法，也是uniQure首个聚焦中枢神经系统 (CNS)的基因疗法。由AAV5载体携带专门用于沉默亨廷顿基因的微RNA（microRNA），通过该公司专有的miQURE沉默技术，抑制突变亨廷顿蛋白（mHTT）的产生。利用AAV载体将microRNA直接递送至大脑，以非选择性地敲除亨廷顿基因，代表了治疗亨廷顿病的一种高度创新的方法。 2023年12月19日，UNIQURE公布AMT-130基因疗法治疗亨廷顿舞蹈病的最新I/II中期数据，可稳定亨廷顿病患者的症状。该临床试验正在美国和欧洲进行，招募了39名患者并进行长达30个月的随访。AMT-130受试者在运动技能、功能独立性和综合评分的评估中观察到改善的趋势。并且，AMT-130在低剂量和高剂量下仍然具有良好的耐受性和可控的安全性，神经元退化和疾病进展的测量指标NfL（神经丝轻链蛋白）均进一步下降。 如果说Tominersen让亨廷顿舞蹈病迈入对因治疗时代，那么AMT-130则带领疾病进入基因治疗时代。目前AMT-130正在进行临床Ⅱ期试验，如若后续进展顺利，那么亨廷顿舞蹈病将不再是一个不能治愈的疾病。 BD-112 BD-112是一款基于原创性VLP递送技术的体内基因编辑创新疗法，由上海本导基因技术有限公司研发，据悉，VLP可以实现高效、瞬时的CRISPR基因编辑递送，目前BD-112处于临床前研究，已获得FDA的孤儿药资格认定。 相较于传统的基因增强疗法，基因编辑疗法可以直接纠正基因组DNA中的致病突变。而BD-112还具备一项“得天独厚”的优势，BD-112是VLP递送基因编辑药物，能够降低脱靶编辑和病毒基因组整合的风险。 此外，除了上述DNA层面的基因疗法之外，干细胞疗法也是亨廷顿舞蹈病研究领域的新焦点。干细胞疗法与对症治疗、对因治疗和根本治疗都不同，它是通过补充细胞和组织，使因疾病和受伤等丧失的组织和器官再生并恢复机能的治疗手法。 临床Ⅲ期中的NurOwn就是一款自体间充质干细胞疗法，经其专利培养基将间充质干细胞转化为MSC-NTF细胞，获得了美国FDA和欧盟EMA授予的孤儿药认定。但NurOwn的发展历程并不顺利，曾先后在ALS适应症上市申请中两次被拒，2023年6月，NurOwn再次在美申请上市。 小结 从短期来看，无论是4款被寄予厚望的小核酸药物，还是闯入临床Ⅱ期的基因疗法、位居临床Ⅲ期的干细胞疗法，他们都尚未在亨廷顿舞蹈病中“实装”，亨廷顿舞蹈病患者仍处于对症治疗时代。并且，新兴技术具有不确定性因素，药物研发也伴随着风险，未来的药物何时能够到来是目前最大的问题之一。 从长期来看，亨廷顿舞蹈病药物的发展趋势持续向好，多疗法齐上阵，各类首创新药从挫折中寻找新的机会，并且随着科学技术的不断进步，医疗水平也会逐步上升，朝向亨廷顿舞蹈病治疗的新纪元终会在其中诞生。
