1.摘要
癌症疫苗的起源可以追溯到19世纪。从那时起，人们开始通过各种平台大力研发针对实体和血液系统恶性肿瘤的疫苗。迄今为止，这些努力收效甚微。然而，在方法改进和技术进步的时代，在令人信服的临床前和临床数据的支持下，人们对该领域重新燃起的兴趣，有望发现使用癌症疫苗管理已确诊和已切除疾病的领域变革范式。这些包括个性化新抗原疫苗开发的新方法，以及促进抗调节T细胞激活以限制调节性免疫细胞引起的免疫抑制的创新免疫调节疫苗(IMV)。本文将介绍过去几十年来影响癌症疫苗开发的一些限制，然后介绍新抗原疫苗和IMV疗法的最新进展，最后讨论癌症疫苗领域正在发生的一些最新技术和进展。癌症疫苗是最有希望实现突破性创新和战略的前沿领域之一，有望在持续的抗癌斗争中产生可衡量的影响。癌症疫苗是突破性创新和战略最有希望的前沿领域之一，有望在持续的抗击癌症斗争中产生可衡量的影响。
2.实际应用
• 癌症疫苗开发的新工具越来越多，包括改进的抗原选择和平台优化，这些都带来了有希望的临床前和临床数据。• 免疫调节疫苗为对抗免疫抑制肿瘤微环境(TME)提供了一种创新策略，可有效影响肿瘤细胞并调节 TME 和效应免疫细胞。• 建议更新癌症疫苗指南，以反映癌症疫苗开发方面的最新技术进步。• 受新冠疫情期间疫苗研发成功的启发，采用高效的患者招募策略，可以加速建立更具包容性和可及性的癌症疫苗临床试验平台。
3.介绍
爱德华·詹纳博士于18世纪末期发明了第一种人类疫苗，当时他证明接种牛痘病毒可以产生对天花的免疫力。随后，在19世纪末期，威廉·科利博士证明接种源自链球菌的科利毒素可以诱导骨和软组织肉瘤的肿瘤消退。这一治疗理念此后已扩展到恶性肿瘤的治疗，目前已有大量的研究和试验使用疫苗来治疗和预防癌症。然而，在已确诊疾病的治疗中，成功率仍然不高，迄今为止只有三种经食品和药物管理局批准的疫苗：用于治疗浅表性膀胱癌的卡介苗、用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的sipuleucel-T和用于治疗转移性黑色素瘤的talimogene laherparepvec。本章将回顾迄今为止癌症疫苗开发的一些局限性，同时重点介绍目前正在探索的新方向，这些方向可能会在未来十年改变癌症治疗的格局。
4.癌症疫苗研发的局限性和进展
4.1.抗原——局限性
T细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，有助于促进抗肿瘤排斥和预防疾病复发。为了实现这一点，肿瘤抗原由抗原呈递细胞处理，并以肽-人类白细胞抗原 (pHLA) 复合物的形式呈递给T细胞，并结合同源B7共刺激分子（第二信号）以实现最佳的T细胞活化。这些肿瘤抗原可分为肿瘤相关抗原(TAA)，它们是在正常和/或胚胎组织中表达但在癌症中过度表达的自身抗原；或肿瘤特异性抗原(TSA)，它们仅由肿瘤细胞产生，并且最常通过非同义体细胞突变产生。尽管每种抗原类别在疫苗开发方面都有独特的优势，但它们也存在阻碍其临床成功的局限性。对于TAA而言，挑战包括外周和中枢免疫耐受导致无法清除表达自身抗原的细胞，针对相应正常组织的自身免疫风险，和肿瘤异质性。这些只是其历史上免疫原性较低的一些常见原因。
与TAA相比，TSA具有肿瘤特异性的优势，这降低了自身免疫的风险并允许绕过胸腺负选择。然而，由于多种原因，鉴定用于疫苗开发的TSA新抗原很困难，包括观察到只有约1%的突变会产生可引发自发性肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)反应的新抗原。候选新抗原鉴定的局限性包括对单核苷酸变异(SNV)和小插入/缺失(indel)的历史偏见，这不仅不完善，而且还遗漏了基因融合和非编码区等有希望的来源。预测HLA分型和新抗原-主要组织相容性复合体(MHC)结合也至关重要。有效的HLA I类等位基因分型工具包括OptiType和HLAscan， 也可以使用可以估计新抗原-MHC 结合的工具，例如NetMHCpan-4.0 和 MHCflurry 2.0。然而，HLA II类分型算法相对有限，并且与MHC II类结合的预测并不那么发达，部分原因是它比MHC I更混杂，并且α和β链的多态性程度很高。尽管深度学习模型（例如 MARIA 23正在开发用于HLA II类抗原呈递预测的方法，但仍有很大的改进空间。最后，需要对T细胞受体和pHLA复合物相互作用进行建模，并估计特定新抗原的免疫原性，以确保候选新抗原引发强大的免疫反应，但仍然需要更标准化和优化的方法。
除了复杂的TSA选择环境外，其他因素也会影响新抗原疫苗的功效。例如，转移性肾细胞癌患者的多区域肿瘤测序表明，超过66%的体细胞突变在整个过程中并未得到空间上的保守。这种肿瘤异质性现象可能导致特定肿瘤的只有一部分在特定新抗原的引导下容易受到免疫破坏。最后，对于TAA和TSA来说，癌症免疫编辑可以促进新抗原的丢失并增强抗肿瘤免疫的逃避。尽管存在这些挑战，但有前景的疫苗的开发正在取得进展，其中一些疫苗将在本概述中详细说明。
4.2.抗原——进展
为癌症疫苗开发生成理想的免疫原性靶点具有挑战性，其中一些原因已在上文概述。然而，新的方法和技术已经出现，为这一领域提供了改进。特别是对于TSA，这涉及到结合复杂的基于分析和计算的方法来选择新抗原。诸如pVAC-seq和 TIminer之类的计算机工具使用来自全外泌体测序(WES)/RNA测序的数据来帮助指导基于SNV和插入缺失的新抗原选择。其中一些平台正在进一步增强，例如ProGeo-Neo v2.0, 它使用配对全基因组测序(WGS)与WES来扩展识别范围，包括MHCII 限制性抗原、框架内插入缺失、移码突变和基因融合。INTEGRATE-Neo和NeoFuse 也已发布，用于识别基因融合，这是一种相对未被充分探索的新抗原来源，尽管有证据表明这些融合可以在临床前环境中引发免疫反应。类似地，用于预测 HLA分型、肽加工、肽-MHC结合和T细胞识别的计算工具都已可用，并且其准确性正在不断提高。这些预测工具的增强带来了临床有效的进展，包括个性化mRNA疫苗的出现，如下所述。扩大抗原来源为癌症疫苗开发提供了丰富的前景。尽管SNV和插入/缺失是最常被探索的，但研究转录组等替代方案可能提供新抗原的来源，尤其是在拷贝数变异(CNV)和体细胞突变率较低的肿瘤中。诸如可变剪接、多聚腺苷酸化和与非编码区相关的肽等事件代表了当前管道中代表性不足的抗原候选来源。T细胞已显示出选择性识别翻译后修饰肽的能力从而提供有价值的新型抗原库。最后，药物-肽结合物是新抗原开发中相对未开发的领域。为了强调这一概念，先前的一项研究表明，与选择性KRAS -G12C抑制剂sotorasib共价连接的KRAS-G12C肽可以产生可由HLA分子呈递的新型肽。
4.3.平台——限制
总体而言，最常见的癌症疫苗平台是基于肽、基于细胞、RNA、DNA 和病毒的。尽管它们各有优势，并且正在临床试验中进行探索，但它们各自都有固有的局限性。例如，肽疫苗需要复杂的制备，受HLA多态性和限制性的影响，并且可以在宿主中快速降解。此外，它们通常内在免疫原性较低，需要使用佐剂来提高疗效。对于基于细胞的疫苗，分离、培养、储存和运输患者特异性免疫细胞的过程通常需要大量的专业知识和资源。此外，肿瘤细胞会发展出免疫逃避机制，而肿瘤微环境（TME）的抑制作用会阻碍激活免疫细胞的功效。DNA疫苗存在一些问题，包括免疫原性差，通常需要大量基因组材料和使用佐剂来增强其有效性。由于必须穿过细胞外和细胞内屏障才能进入细胞核，因此DNA疫苗还经常受到转染效率低的影响。DNA整合到宿主基因组中的风险仍然存在，并且启动子强度等技术考虑因素对于实现有效转录必不可少。对于RNA疫苗，它们存在体内不稳定和mRNA疫苗递送效率低下的问题。尽管它们通常具有比DNA更高的内在免疫原性，并且不存在宿主基因组整合的风险，但它们的抗原表达通常是暂时性的，可能会限制有效性。最后，病毒疫苗容易受到病毒载体的抗病毒免疫反应的影响，这可能会妨碍重复接种的有效性。尽管抗原类型和疫苗类别都面临挑战，但所有癌症疫苗都受到免疫疗法耐药性的一般机制的影响，例如HLA下调、新抗原负荷减少、信号通路异常、适应性免疫改变和先天免疫增强。科学家正在积极探索修改这些障碍的方法，以最大限度地提高疫苗效力。
4.4.平台——进步
尽管存在上述局限性，但有希望的科学、技术和临床进展为开发临床有效的癌症疫苗带来了希望。例如，肽疫苗正在使用新的组合方法生成，例如与破伤风毒素融合的MUC1疫苗，该疫苗已显示出对小鼠模型中乳腺肿瘤进展的显著抑制。药物-肽缀合物是另一个潜在的发展领域，新的两亲修饰肽疫苗的使用也是如此。一种这样的两亲修饰疫苗是ELI-002 2P，它是一种三组分淋巴结靶向KRAS突变肽疫苗，并被用作25名KRAS患者的辅助治疗突变的结肠癌或胰腺癌在局部区域疾病治疗后复发（AMPLIFY-201）。超过80%的患者观察到免疫反应，无复发生存与免疫反应相关，这鼓励进一步发展这种方法。辅助优化的其他策略包括利用 STING激动剂和免疫刺激复合物，这些正在积极研究中。最后，为了提高肽到达TME的能力，正在开发的新递送系统包括胶束、介孔二氧化硅纳米粒子、金纳米粒子和病毒纳米粒子，旨在减少降解并最大限度地提高摄取效率。其他平台的进展也同时在进行研究。多表位DNA疫苗和新抗原融合疫苗正在研究中，RNA自扩增疫苗和环状 RNA 疫苗也在研究中。mRNA递送的新机制都在积极研究中，使用新型细胞疗法和病毒疗法的疫苗也是如此。此外，几乎所有活细胞都会产生一组纳米级双层囊泡，即细胞外囊泡(EV)，这可能预示着疫苗递送的新平台。EV可以显示肿瘤抗原，临床前研究表明，EV可以诱导适应性和先天性免疫系统的细胞。总之，现有平台的经验有助于扩大可能的目标，新技术和新见解有助于确定癌症疫苗开发的主要候选药物。下面介绍两个最近的领域，即新抗原疫苗和免疫调节疫苗(IMV)，癌症疫苗创新最近在临床上产生了重要的概念验证结果（图 1）。图1. 两种癌症疫苗平台的总结。新抗原癌症疫苗通常由使用全外显子组和全基因组测序等方法识别的靶向DNA变体生成。候选新抗原通常使用预测计算算法进行选择，然后使用几种载体之一进行递送以展示抗原，从而诱导针对肿瘤的强大细胞毒性T细胞免疫反应，其中mRNA疫苗就是一个例子。与此同时，IMV也在开发中。IMV使用疫苗刺激抗Treg细胞的激活，这有助于重新编程抑制性肿瘤微环境，从而破坏肿瘤细胞。新抗原疫苗和IMV都是癌症疫苗疗法发展中充满希望和令人兴奋的发现领域。IMV，免疫调节疫苗；TME，肿瘤微环境。
4.5.新抗原疫苗
RNA技术的最新发展以及对肿瘤新抗原临床重要性的认识，已促成了令人鼓舞的新型RNA疫苗试验，并带来了希望，即在未来几年内，有效的癌症疫苗将得到广泛应用（表 1）。如上所述，新抗原源自肿瘤DNA中发生突变或其他改变的序列，这些序列会产生非同义修饰的蛋白质序列，并且越来越多地被人类认为是T细胞识别的肿瘤排斥抗原。它们可以通过突变、插入、缺失、融合和剪接变体产生。肿瘤中新抗原的负担与其肿瘤突变负担(TMB)直接相关，而肿瘤突变负担又与多种癌症对检查点抑制剂疗法的敏感性有关。新抗原在大多数肿瘤中并不常见，主要由所谓的偶然突变组成，这些突变通常不是肿瘤生长、转移和增殖的致癌基因驱动因素。人类T细胞可以识别新抗原的直接证据来自对转移性黑色素瘤患者进行过继转移的TIL实验，这些患者有肿瘤消退的证据。这些患者的TIL识别自体MHC I类和II类分子呈递的肿瘤新抗原肽，并能够裂解表达这些新抗原序列的靶细胞。初步实验表明，T细胞对新抗原的反应具有临床相关性，该患者患有胆管癌，接受TIL治疗，然后进行淋巴细胞清除化疗，随后接受高剂量白细胞介素2。该患者对TIL有短暂的临床反应，随后肿瘤生长，但对其肿瘤进行了测序以确定是否存在新抗原。随后，在转染了新抗原序列的自体树突状细胞存在下扩增TIL，在过继转移富含新抗原的CD4 + TIL后，肿瘤消退，患者继续长期缓解疾病。主要的新抗原由ERBB2IP编码，95%的转移性TIL都能识别该基因。这些研究人员进一步表明，在多种恶性肿瘤中，新抗原特异性TIL具有临床疗效。缩写：CLL，慢性淋巴细胞白血病；CML，慢性粒细胞白血病；CRC，结直肠癌；GE，胃食管癌；GM-CSF，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；HCC，肝细胞癌；HNSCC，头颈部鳞状细胞癌；ICLC，肌苷酸-聚胞苷酸-聚-l-赖氨酸羧甲基纤维素；KLH，兔抗钥孔虫戚血蓝蛋白；MDS，骨髓增生异常综合征；MSS，微卫星稳定性；NA，数据不可用；NHL，非霍奇金淋巴瘤；NSCLC，非小细胞肺癌；RCC，肾细胞癌；RFA，射频消融。新抗原作为肿瘤免疫靶点的临床相关性的确立为新抗原疫苗的开发奠定了基础。研究采用三种基本方法：基于肽、RNA衍生和病毒。使用基于肽和病毒的疫苗治疗癌症已有悠久历史，但RNA疫苗存在潜在障碍，需要克服这些障碍才能实际用作疫苗载体。它们带负电荷的磷酸二酯骨架使其难以穿过细胞膜，为了克服这个问题，使用脂质纳米颗粒包裹来中和 RNA电荷。在人类中，RNA酶无处不在并会破坏RNA，使用脂质纳米颗粒包裹可保护分子免于降解。RNA分子会引发免疫反应，这可能导致其迅速被破坏。过去20年的研究表明，使用合成的5′帽类似物、适当放置和调整3′聚A尾巴的大小以及用N1-甲基化假尿苷替代尿苷可稳定RNA、增加蛋白质生成并降低通过TLR7/8的炎症反应。含有N1-甲基化假尿苷的RNA的存在也能保护RNA免于酶促降解。在黑色素瘤中，首次尝试新抗原疫苗接种是在切除转移性黑色素瘤的患者中使用肽和辅助性多聚IC:LC（一种TLR3激动剂）。六名患者在手术后18周开始接受治疗，在四个池中重复接种13-20种新抗原肽，所有患者均通过体外ELISPOT和细胞因子释放检测到CD4和CD8新抗原反应。30%的新抗原特异性T细胞具有多功能性，大多数反应可持续12个月以上。大多数反应性T细胞为CD4阳性，60%的可能CD4表位和16%的CD8表位。四名切除IIIB/C 期疾病患者在开始接种疫苗后25个月内未复发。两例已切除IVB期黑色素瘤的患者在开始治疗后12个月内接种疫苗后出现复发，随后接受PD-1抗体治疗，均出现疾病完全消失。这些有希望的数据得到了长期分析，分析对象为8名接受多肽新抗原疫苗治疗的切除黑色素瘤患者，其中6名患者被纳入之前的报告中。5名切除IIIB/C期黑色素瘤患者中有3名复发。接种疫苗后，77种突变新抗原中只有3种未被肿瘤测序检测到，这表明免疫编辑作用很小。与之前的报告一样，检测到的大多数新抗原特异性T细胞反应为CD4 +（56%），而非CD8 +（13%）。检测到的T细胞反应持续超过12个月，转录分析显示，从开始接种疫苗开始，新抗原特异性T细胞的分化状态从幼稚表型演变为与激活诱导细胞死亡相关的效应/凋亡状态，最后演变为衰竭和记忆反应。新抗原特异性T细胞具有多种功能，在接种疫苗后长达5年的血液中检测到，并表现出扩散到疫苗中未包含的新抗原和其他TAA的表位。未观察到免疫反应与复发之间的关联。首次mRNA新抗原疫苗研究是在转移性黑色素瘤患者中进行的。13名患者接受了治疗，平均需要102天才能产生mRNA疫苗。注射了两个mRNA分子，每个分子带有五个27聚体突变的新抗原序列，最多注射20次。13名患者中有8名在接种疫苗时没有疾病；5名患者有可测量的转移性疾病，其中2名患者观察到临床反应。在总共125个新抗原序列中，60% 观察到免疫反应，其中大多数为CD4 + 。在两名患者中，新抗原特异性CD8 +扩增接种疫苗后2-4周内观察到T细胞。产生的T细胞为PD-1+，具有效应记忆表型，并且主要是多功能的。检测到针对疫苗中不存在的新表位的T细胞扩增。在接种疫苗时无病的8名患者中，所有患者在12-23个月后均未复发，5名转移性疾病患者中有2名有部分反应。在一名进展患者中，在生长的病变中检测到了β2-微球蛋白突变。在肺癌联合化学免疫疗法治疗转移性疾病、手术和放疗后的胶质母细胞瘤和胰腺癌等方面进行的进一步研究表明，这些肿瘤中的肽和RNA新抗原疫苗具有免疫原性，大多数患者可以对一小部分新抗原产生免疫反应，并且在胰腺癌辅助mRNA疫苗试验中观察到免疫反应与复发时间之间的关联，这表明存在临床益处。在该研究中，60 %的潜在新抗原能够产生T细胞反应，主要是CD4 +。在黑色素瘤和非小细胞肺癌中进行了纳米颗粒脂质体包裹的mRNA新抗原疫苗的I期试验，证明了该疫苗的安全性和免疫原性。在切除的IIIB/C/IV期黑色素瘤患者中，进行了该疫苗与标准治疗帕博利珠单抗联合使用与单独使用帕博利珠单抗相比的随机II期辅助试验 (KEYNOTE-942) 。共有157名患者按2:1的比例随机分配接受联合治疗或单独使用帕博利珠单抗。90%的患者成功制备了包含多达34个突变新抗原25聚体序列的疫苗，这些患者接受了中位7周的疫苗治疗。所有患者在随机分配后开始使用帕博利珠单抗，并在第二剂、第三剂或罕见的第四剂抗体后添加疫苗。联合治疗组的整体毒性增加，但89%的疫苗相关副作用为1-2级。两组之间的免疫相关副作用没有差异。在两年的随访中，该试验的主要终点是无复发生存期(RFS)，与单药帕博利珠单抗相比，联合治疗组的无复发生存期延长，风险比(HR) 为0.56，双侧P值为0.052。与单药治疗相比，联合治疗的次要终点（远处转移无生存期）延长，HR为0.35，双侧P值为0.012。在最近的调查报告中，在3年的随访中，联合治疗的RFS差异的HR为0.51，双侧P值为0.019。无论基线时的TMB或ctDNA状态如何，接受联合治疗的患者的RFS均得到延长。虽然与TMB不高或基线时ctDNA阳性结果的患者相比，TMB高或基线时ctDNA阴性结果的患者具有更大的RFS益处，但两个联合治疗组均观察到益处。这些有希望的临床数据表明，与单独使用派姆单抗相比，在标准辅助治疗派姆单抗中添加新抗原mRNA疫苗可能具有临床益处。基于这些数据，已启动一项随机III期试验，试验对象为切除的IIB/IIC/III/IV期黑色素瘤患者，试验对象为1,000多名患者，比较新抗原mRNA疫苗联合标准辅助治疗派姆单抗与单独使用派姆单抗的效果（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05933577）。计划在非小细胞肺癌 (NSCLC)、皮肤鳞状细胞癌、肾细胞癌和膀胱癌中进行额外的III期辅助试验。
4.6.免疫调节疫苗
IMV已成为一种非常不同的疫苗策略，其目标是TME内肿瘤和非肿瘤细胞中表达的肿瘤微环境抗原(TMA)。IMV提供了一种有吸引力的治疗方法来解决免疫逃避的治疗挑战，其中癌细胞利用免疫调节机制来抑制免疫反应。TME是各种细胞类型的复杂混合物，包括肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞。其重要性在于它直接影响免疫反应和癌症的发展，影响对癌症免疫疗法的原发性和获得性耐药性。这种恶劣的环境是由各种调节细胞类型的参与形成的，例如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和肿瘤相关中性粒细胞、髓系抑制细胞、癌症相关成纤维细胞(CAF)和调节性T细胞(Treg)。IMV旨在激活抗调节性T细胞( anti-Treg)，这些细胞的特点是专门针对此类调节性免疫细胞的T细胞。通过这种方式，抗Treg在限制这些细胞介导的免疫抑制信号范围方面发挥着至关重要的作用。因此，IMV激活的抗Treg可能会将微环境转向促炎免疫状态。已证实抗Treg可识别一系列TMA衍生的HLA限制性表位，包括代谢酶（吲哚胺-吡咯 2,3-双加氧酶 [IDO] 、和精氨酸酶 [Arg]）、检查点分子（PD-L1 和 PD-L2）、和细胞因子（转化生长因子-β [TGFβ] 和 CCL22）。在正常情况下，免疫调节系统可能使用抗Treg来维持免疫稳态，而PD - L1和IDO特异性T细胞已被证明可直接扩增，作为对炎症的反反应的一部分。IMV既能直接攻击肿瘤细胞，又能调节TME，使其具有免疫能力并对肿瘤具有抵抗力。与大多数专注于针对免疫抑制环境的临床策略相比，IMV表现出直接和间接的调节作用。IMV不仅可能通过激活细胞毒性T细胞导致调节细胞耗竭，从而导致直接细胞死亡，而且还可能通过促进促炎细胞因子的释放来启动抑制细胞的重新编程。因此，IMV的这些不同作用方式强调了通过治疗引发CD8和CD4反应的重要性。体内和体外研究都提供了证据表明，激活细胞毒性CD8 +抗Treg可直接消除靶细胞，包括黑色素瘤细胞、髓样细胞和调节细胞。同时，CD4 +抗Treg在释放促炎细胞因子方面表现出更强的效力，从而重新编程TME以利于肿瘤排斥。这种重新编程包括将抑制性TAM转化为支持抗肿瘤T细胞反应和增强抗原呈递的M1样表型。此外，IMV提供了一种靶向免疫抑制CAF功能并将其转变为免疫活性成纤维细胞的方法。因此，鉴于CAF和其他基质细胞的显著免疫抑制作用，IMV也为靶向和改变这些通常不被视为调节性免疫细胞的细胞的功能提供了一种有希望的途径。IMV激活的抗Treg可能直接靶向和调节表达疫苗中使用的TMA的调节性免疫细胞，而这种调节反过来可能随着TME变得更加免疫友好和发炎而诱导进一步的间接调节。因此，在促炎微环境中，许多免疫调节细胞都有可能转化为免疫效应细胞；例如，已观察到M2巨噬细胞(TAM)恢复为M1巨噬细胞。为了举例说明这一点，我们丹麦的研究小组最近开发了一种基于TGFβ的免疫调节疫苗，该疫苗通过靶向TME中的免疫抑制和纤维化来控制小鼠胰腺癌模型中的肿瘤生长。TGFβ疫苗诱导的TGFβ特异性T细胞可直接识别M2样巨噬细胞和CAF。我们证明，M2巨噬细胞和CAF的表型由TGFβ疫苗诱导的TGFβ特异性T细胞直接调节，并由于疫苗在TME内的免疫调节作用而间接重新编程。IMV的首次临床试验是在接受IDO疫苗作为维持性单药治疗的NSCLC患者中进行的。虽然这是一项规模较小的I期试验，但与未接受治疗的HLA-A2阴性患者（8个月；P = .03）相比，接种疫苗的HLA-A2阳性患者的中位总生存期似乎非常长（ 26个月） 。此外，两名患者在首次接种疫苗后至少6年内表现出长期益处，且疾病没有进展。虽然免疫检查点抑制剂(ICI)有时可以有效释放TME对T细胞活动的抑制，但ICI疗法依赖于从头T细胞激活。因此，ICI在发炎（或发热）肿瘤中效果最佳。由于IMV的双重作用机制，免疫激活IMV与ICI的组合是一种有吸引力的方法，因为IMV可以诱导新的T细胞活化并另外靶向TME中的免疫抑制细胞。在最近的II期试验中，基于IDO和PD-L1的IMV与抗PD-1疗法联合用于转移性黑色素瘤患者的一线治疗，显示出显著的临床效果。在这项研究中，80%的患者获得了客观反应，而匹配的历史队列中这一比例为 42%。此外，根据最近的更新，30名患者中有50 %获得了完全反应。本次试验还证明了具有外周血杀伤能力并归巢到TME的疫苗特异性T细胞的诱导。正在进行的多中心III期试验的结果（ClinicalTrials.gov 标识符：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05155254) 正在等待比较IDO/PD-L1疫苗与派姆单抗联合使用与单独使用派姆单抗的效果，其中无进展生存期是主要结果。基于IDO的IMV与抗PD-1抗体之间的协同作用也在癌症动物模型中得到证实。使用基于ARG1的IMV获得了类似的数据，该IMV能够在几种体内同基因小鼠肿瘤模型中激活内源性抗肿瘤免疫并调节TME的细胞组成。综上所述，这表明IMV诱导的向更促炎微环境的转变有利于与抗PD-1检查点阻断协同有效控制肿瘤。此外，将IMV与其他免疫疗法（如过继细胞疗法或传统癌症疫苗）相结合也是有吸引力的方法。在这方面，抗Treg的激活已被证明可在体外和体内癌症疫苗模型中增加对癌症抗原的免疫力。到目前为止，IMV在患者中表现出良好的耐受性，没有报告III级或IV级毒性。值得注意的是，在针对NSCLC患者的IDO疫苗接种的初始临床试验中，两名患者每4周接种一次疫苗，持续5年，没有遇到任何毒性问题，并且在治疗期间确认了IDO特异性T细胞的存在。在另一项涉及10名多发性骨髓瘤患者的研究中，一年内接种了15次PD-L1衍生肽疫苗，在所有参与者中诱导了PD-L1特异性免疫反应。对PD-L1疫苗的不良反应主要是I-II级注射部位反应。即使与抗PD-1抗体疗法联合使用，IDO和PD-L1联合疫苗的全身毒性特征也与抗 PD-1 抗体单药疗法相当。IMV的安全性已在各种体内癌症模型中得到进一步证实。最后，在健康个体的外周已自发地发现了抗Treg ，没有显示出相关毒性。因此，旨在重新平衡TME 的IMV似乎提供了一种安全的方法来增强T细胞增强免疫疗法的效果。最后，与传统的癌症疫苗相比，基于TMA的疫苗接种可能发挥治疗作用，而与肿瘤是否表达相应的TMA靶点无关。这在CT26癌症模型中得到了描述，其中基于IDO的IMV显示出抗肿瘤作用，尽管CT26 肿瘤细胞缺乏IDO表达。在该模型中，IDO存在于TME内的髓系细胞中。值得注意的是，这种特定的细胞群在接种疫苗后减少了。另一项研究报告称，在接种IDO疫苗后，小鼠肿瘤微环境中的免疫抑制髓系细胞和Treg减少。总之，在为癌症患者制定新的免疫疗法和治疗方案时，IMV代表了一种有吸引力且创新的方法来解决免疫抑制性TME。与激活直接针对肿瘤的T细胞的传统癌症疫苗不同，IMV关注的是整个TME。它们不仅通过直接杀死肿瘤细胞，还通过间接调节TME和/或效应免疫细胞来发挥其影响。了解恶劣肿瘤环境中存在的特定细胞类型和分子将有助于开发更有效的IMV，并指导现有治疗方案的最佳整合。
5.未来发展方向
新辅助疫苗和IMV疫苗最近取得的良好结果重新激发了该领域的临床前和临床研究兴趣。疫苗开发的未来方向很可能依赖于具有互补抗癌疗法的组合方法。例如，与ICI的组合已经显示出显著的潜力。例如，在选定的晚期癌症患者队列中，NEO-PV-01与PD-1阻断剂联合使用的开放标签1b期临床试验在所有肿瘤队列中诱导了针对新抗原表位的持久T细胞反应；它还在9名黑色素瘤患者接种疫苗后导致主要病理反应(MPR)，这些患者之前使用nivolumab治疗未达到MPR。还可以探索与传统化疗的联合治疗。化疗可能会在TME内诱导有利的免疫原性变化，从而增强细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤反应，并可增加TMB，从而增加新抗原的产生，这两者都有利于其与癌症疫苗的结合。其他组合包括放射疗法、过继细胞疗法（如 CAR-T 细胞治疗）和双特异性抗体。所有这些都有初步数据来支持他们在此领域的进一步探索。除了组合疗法之外，结合测序和细胞分析方面的最新技术进步，可能会产生新的预后或治疗见解。例如，肿瘤免疫分析可用作一种策略，以更好地了解TME中的复杂细胞因素如何影响局部肿瘤对治疗的反应，并可能提供预后或预测信息。使用单细胞RNAseq、细胞内染色流式细胞术和基于条形码的蛋白质阵列等先进技术查询细胞特异性特征，并使用人工智能等新的数据集成和分析方法，所有这些都提供了多种方法来更好地了解肿瘤对免疫疗法和癌症疫苗反应的复杂情况。利用新技术来识别癌症疫苗治疗成功率最高的患者提供了另一种创新方法。例如，在TESLA II期开放标签随机试验中，手术切除的I-III 期RAS突变胰腺导管腺癌患者，如果通过市售ctDNA检测 (Signatera、Natera) 检测结果为微小残留病阳性，则被分配到TG01/QS-21疫苗组，同时或不联合balstilimab治疗。虽然这项研究的结果尚未公布，但这种以生物标志物为驱动的患者分层方法可能会使复发风险较低的患者免于不必要的治疗，同时将精力集中在最有可能受益的患者身上。选择最有效的癌症疫苗使用环境也很重要。尽管癌症疫苗在辅助治疗和转移治疗中得到了广泛的研究，但新辅助治疗领域仍相对缺乏探索。作为新辅助治疗，患者通常不会面临生物障碍，如T细胞衰竭、免疫系统减弱和先前治疗导致的免疫编辑。新辅助癌症疫苗的探索以及癌症预防等领域可能会被证明非常有效。例如，某些患者群体已知患癌症的风险很高，例如患有林奇综合征的患者。一项针对患有林奇综合征的患者进行的Tri-Ad5与N-803联合使用以预防结肠癌和其他类型癌症的IIb期试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05419011）试图解决这个问题。简而言之，选择正确的临床场景来部署癌症疫苗可能会优化其功效。癌症疫苗研发的进展为许多治疗领域带来了令人兴奋的前景。随着癌症疫苗越来越多地融入临床工作流程，必须考虑物流和伦理方面的因素，特别是因为疫苗生产成本高昂，而且由于制造方面的限制，可能并不总是能随时用于患者护理。此外，美国食品药品管理局上一次更新治疗性癌症疫苗指南是在2011年，从那时起，已经取得了大量临床前和临床进展。关于大数据和人工智能等重大技术进步的建议其中一些癌症疫苗工作流程中的问题也可以通过更新指南来解决。最后，借鉴COVID-19大流行期间疫苗开发的一些成功经验，探索以高效和协同的方式在学术界、制药行业和监管机构之间招募试验患者的新方法，为该领域快速取得进展带来了希望，NHS癌症疫苗发射台就是一个典型例子。这些工具可能有助于解决当前临床试验平台固有的不平等问题，帮助推动钟摆走向一个在全国和全球范围内更具代表性和可访问性的系统。癌症疫苗正处于发现和开发的新阶段。尽管面临诸多挑战，但通过使用新工具进行发现、治疗方法以及优化患者选择和试验途径，人们仍抱有巨大的希望。它们是突破性创新和患者护理进步的最新和最令人兴奋的领域之一。参考资料：Strum S, Andersen MH, Svane IM, Siu LL, Weber JS. State-Of-The-Art Advancements on Cancer Vaccines and Biomarkers. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2024 Jun;44(3):e438592. doi: 10.1200/EDBK_438592. PMID: 38669611.
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