COC 2024 | 未来可期——肥胖与MASH诊疗前沿聚焦

论坛上，北京大学人民医院内分泌科罗樱樱教授提出超重/肥胖已成为世界性公共卫生问题，中国肥胖人数更是位居世界首位。肥胖会导致多种代谢及压力性/机械应力性损伤等并发症，包括心血管疾病、肾脏病、代谢性疾病等，其中代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）最为常见，约75%的肥胖患者存在MAFLD，并发症影响患者生活质量的同时加重经济负担。

越来越多的组织认为肥胖是一种由多种因素导致的慢性疾病。目前，国内外主要使用体质量指数（BMI）诊断超重/肥胖，但有一定的局限性；最新欧洲肥胖研究协会指出，肥胖诊断应基于体脂分布，而不仅仅是BMI。罗教授提到，中国人肥胖为腹型肥胖居多，并发症风险更高，肥胖症的治疗目标是控制肥胖及其并发症。

中国的肥胖管理仍缺乏一致的关于肥胖症及其并发症评估和治疗的建议。生活方式干预、减重药物和减重手术是目前肥胖管理的三大策略。在生活方式干预基础上，药物治疗可提供额外体重减轻，但国内减重药物治疗选择有限；近年来，减重药物的研发热点主要聚焦在胰高血糖素样肽-1（GLP-1）或以GLP-1为基础的多靶点药物。罗教授表示，未来，应充分考虑中国肥胖人群特征，结合中国人群研究证据，共同探索“适合我国”的体重管理之路。

首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任谢雯教授进行了题为“MASH诊疗现状及思考”的精彩报告。谢教授指出，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）现已更名为MAFLD和MASH。MAFLD/MASH是我国面临的重大公共卫生挑战，知晓率相对较低、诊断相对不足，并且国内MAFLD/MASH的针对性治疗药物仍处于空白状态。既往研究表明，约80%的MASH患者至少具有一种其他合并症（肥胖、血脂异常等），并且MASH与其他器官（如心脏、肾脏）的疾病进展密切相关。

在诊断方面，由于MASH诊断的复杂性和侵入性，仅一小部分患者接受了正式肝活检诊断。谢教授指出，目前一些非侵入性检查（NIT）在MASH的诊断中具有重要价值，不仅可以预测组织学严重程度，而且可以预测主要不良肝脏结局（图1）。

图1.NIT与主要不良肝脏结局的相关性

在治疗方面，谢教授表示延缓或逆转MASH病程进展的治疗需求尚未得到满足。有研究提示，仅靠减重可能不足以延缓或逆转晚期纤维化；Resmetirom是首个美国食品药品监督管理局（FDA）附条件批准用于治疗MASH伴纤维化的药物，但其长期临床结局有待后续公布，且不适用于肝硬化患者。目前针对MAFLD/MASH的多个靶点正在研发中，其中胰高血糖素（GCG）受体/ GLP-1受体（GCGR/GLP-1R）双靶激动作用通过多种直接和间接机制影响肝脏（例如，增加脂肪酸氧化、糖原分解、糖异生，降低胆固醇、三酰甘油合成）。GLP-1R激动作用（减少能量摄入）与GCGR激动作用（增加能量消耗[代谢率]）相结合，是一种颇具研发前景的在研靶点，有望成为MASH治疗的新疗法。

北京协和医院内分泌科于淼教授分享了肥胖、MASH等代谢性疾病治疗新靶点的最新进展。于教授首先简述了肥胖在代谢性疾病中的作用，并指出肝脏是参与人体代谢的核心器官，MAFLD/MASH患者的肝脏可与全身代谢及炎症状态相互影响，共同导致全身多系统重要脏器代谢相关疾病。

随后，于教授重点介绍了GCGR的发现/发展史和基于GCGR靶点的药物在肥胖等代谢性疾病中的研发基础。GCG是由胰岛α细胞分泌的一种由29个氨基酸组成的肽。GCG受体主要在肝脏表达，GCG可直接作用于肝脏，除促进葡萄糖生成外，还可增加脂肪分解和能量消耗等。

随着研究的发展，发现GCGR激动剂与GLP-1联合使用有望成为对抗相关代谢紊乱的治疗方法。GCG和GLP-1结构的相似性使得构建出同时激活双受体的单肽成为可能。现有研究表明，GCGR/GLP-1R双靶激动剂可直接和间接作用于多个靶器官，其可能通过两种不同的途径影响能量平衡，并可协同作用抑制食欲、降低体重（图2）。

图2.GCG和GLP-1在肥胖和药物治疗中的个体和协同作用

最后，于教授以Survodutide为例，简述了GCGR/GLP-1R双靶激动剂在肥胖及MASH领域的研究进展。目前，GCGR/GLP-1R双靶激动剂Survodutide在超重/肥胖患者以及MASH患者中开展的I/II期临床试验已展示了积极成果，并在近期获得了CDE的突破性疗法认证。Survodutide治疗肥胖症的II期临床试验表明，为期46周的治疗后，受试者（实际治疗分析）体重下降高达18.7%，高达40%的受试者体重下降≥20%，并且治疗的安全性符合预期。Survodutide治疗MASH伴纤维化患者的II期临床试验提示，高达83.0%的受试者（F1-F3期人群）接受治疗后MASH组织学改善且无纤维化恶化，64.5%的受试者（F2-F3期人群）接受治疗后肝纤维化显著改善且无MASH恶化，87%的患者实现了肝脏脂肪含量相对减少至少30%。于教授表示，GCGR/GLP-1R双靶激动剂可直接和间接作用于肝脏，参与代谢及相关风险因素调节；Survodutide正在推进一系列Ⅲ期临床研究，进一步在肥胖、MASH等领域进行深入探究，以完善临床循证支持。

讨论环节，在魏来教授的主持下，西北大学附属西安国际医学中心医院内分泌科姬秋和教授、华中科技大学附属协和医院内分泌科曾天舒教授、首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任谢雯教授以及北京医院药学部纪立伟教授聚焦肥胖综合管理、药物研发和多学科协作等话题，进行了热烈探讨。

左上：姬秋和教授  左下：谢雯教授  

右上：曾天舒教授  右下：纪立伟教授

姬秋和教授分享了临床实践过程中肥胖症管理的相关难点和痛点。首先，肥胖的诊断率和认知率依然偏低，缺乏相关调研资料；其次，医生和患者对肥胖的相关认知都存在不足，针对肥胖症疾病基础及临床研究相对较少，在包括肥胖诊断切点、控制目标等方面缺乏充分循证证据支持。此外，治疗手段相对局限，国内GLP-1 RA相关药物减重的适应症刚刚获批，很多药物正处于临床开发中，研究证据和临床经验不足。最后，目前肥胖及其并发症相关临床多科室协作不足，包括协作的具体模式和医疗经费等问题尚需解决。

曾天舒教授围绕肥胖症的综合管理进行了阐述，强调管理体重时，不仅需要降体重，还需加强关注肥胖相关并发症的改善。需要应用综合管理手段，采取生活方式干预、心理干预以及药物治疗等多维实现减重目标。减重药物不仅成为减轻体重的有效手段，也被证实能够改善肥胖相关不良结局，如心血管结局等，另外如于教授提到的GCGR/GLP-1R双靶激动剂，还被证实可以改善MASH、肝纤维化，并或可具有改善肝脏结局的潜力。

对于肥胖常见的并发症——MASH的管理，谢雯教授表示，其所在医院目前正经历转型，从主要治疗乙型、丙型等病毒性肝炎逐渐转向关注MAFLD和MASH等肝脏疾病。虽然MASH相关一些临床研究正在积极开展中，但患者进行肝活检后达成临床研究入组标准的比率很低，相关临床研究入组较为困难。MASH临床研究需要提升相关多科室医生的共建和协作，使得更多合适的患者就诊肝病中心，共同推动这一领域的研究和发展。

纪立伟教授则针对新型的抗肥胖药物，从药物安全方面和患者耐受性方面，介绍了临床开发和实践中需要关注的角度。首先，医生需要重视剂量爬坡的过程，剂量爬坡的过程速度不能过快，以避免增加患者不耐受发生风险；在药物相互作用方面，GLP-1RA具备一定优势，其和临床常见的药物没有明显的药物相互作用。此外，应注意加强患者的用药教育，关注患者用药依从性的管理，对于停药时机，应基于患者具体情况评估后决定。

最后，对于“肥胖及MASH的全程管理过程中，多科室协作的价值和发展方向”这一问题，谢雯教授表示，多学科协作/会诊对于肥胖及其并发症的管理是非常有意义的，但目前在临床实操层面遇到很多困难。希望相关学术协会努力，并呼吁政策倾斜，重视多学科协作医生的劳动价值，以建立长期的多学科合作机制，并促进患者的就诊体验。曾天舒教授表示，多学科协作模式的实施确实面临着挑战。尽管设立了肥胖门诊，但实际就诊人数并不理想，主要原因在于患者到访频率低以及各科医生的工作负担重。多学科会诊使每位医生需要花费较长时间来诊治同一位患者，导致门诊量相对不足，目前难以有效运作。目前多学科协作在现实中最大难点还在于付费体系和医院治理结构，尤其是对绩效考核的影响。未来还需多方努力，共同推动多学科协作的深入发展。