提起阿尔茨海默病（AD），我们已经不陌生，这种神经退行性疾病是痴呆症最常见的形式，在65岁以上人群中，每9人就有1人患病。从病理学上来看，阿尔茨海默病的主要特征是两种类型的蛋白质沉积——细胞外的淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和细胞内的tau蛋白缠结——在脑中聚集。因此，靶向Aβ的治疗策略是近年AD药物开发领域的主流，2023年获得FDA批准用以帮助AD患者减缓认知能力下降的单抗疗法便是靶向Αβ。然而相比庞大的患者人群，这类治疗的临床益处还很有限。日前，权威学术期刊《科学》的最新一期上，来自比利时的一家创新生物技术公司reMYND详细介绍了他们开发的一款阿尔茨海默病新疗法。与众不同的是，这款潜在疗法靶向的是阿尔茨海默病的一个关键细胞过程：钙信号传导。研究团队开发的小分子药物以恢复钙稳态为目标，在临床前实验中显示出有效的神经保护作用，可以减轻Αβ斑块和过度磷酸化tau聚集体的形成。论文指出，钙信号传导异常是阿尔茨海默病的病理核心。Aβ斑块和tau蛋白沉积、神经突触可塑性丧失、神经元死亡的级联过程都与钙离子稳态失衡密不可分。然而鉴于钙离子在神经元信号交流以及细胞生理学中具有核心作用，非选择性地操纵神经细胞内的钙浓度很可能导致严重的不良反应。为此，这项研究首先确立了病理条件下被过度激活的钙内流通路，并建立细胞模型模拟阿尔茨海默病的毒性tau蛋白及其诱导的钙内流，以此筛选小分子药物，鉴定出可以选择性减少钙内流及其毒性同时不影响非病理性钙水平的化合物。通过这种筛选策略，研究团队发现了有潜力的先导化合物，并经过多轮结构优化，获得了一组具有共同结构骨架的化合物分子，命名为ReS19-T。这一系列化合物可与细胞骨架蛋白septins家族相互作用，尤其是结合septin 6。▲ReS19-T化合物（红色所示）高亲合力结合Septins家族蛋白（图片来源：参考资料[1]）Septins是一类GTP结合蛋白，正常情况下组装成细丝作为细胞骨架的一部分，但是病理性tau会破坏septins细丝的稳定，导致钙池操纵的钙通道SOCC被无限制激活，从而发生钙超载。ReS19-T则可以像“分子胶水”一样帮助septins重新稳定，维持细丝的完整结构，防止SOCC在病理性tau的作用下被意外激活，同时还不会影响正常生理条件下SOCC的活性。▲ReS19-T的作用机理：通过与septins蛋白结合促进细胞骨架稳定，防止SOCC被异常激活，从而恢复钙离子稳态（图片来源：参考资料[1]）动物实验结果表明，利用ReS19-T恢复细胞的钙离子稳态，可以起到神经保护作用。研究人员给病理性tau或Aβ驱动的两种AD模型小鼠服用了ReS19-T，发现这些化合物完全恢复了小鼠海马体的长时程增强，也就是与新记忆形成有密切关系的突触可塑性形式，逆转了空间记忆方面的缺陷，使大脑神经网络的活动趋向正常。此外AD的两大标志性病理特征，即Αβ斑块和过度磷酸化tau缠结的形成，也有明显减少。对于这种治疗阿尔茨海默病的新策略，《科学》期刊的编辑给出了积极的评价，认为靶向钙离子稳态有望成为改善AD神经退行性病变的有效策略。该论文共同通讯作者、reMYND首席科学官Gerard Griffioen博士对此表示：“研究结果突显了septin调节剂的神经保护作用，强化了我们对通过恢复钙稳态来治疗阿尔茨海默病的关注。”目前研究团队正在努力推动这一发现的临床转化，据reMYND公司新闻稿透露，第一代分子的治疗窗口相对狭窄，研究团队目前正在开发优化的第二代分子。[1] Katrien Princen et al., Pharmacological modulation of septins restores calcium homeostasis and is neuroprotective in models of Alzheimer’s disease. Science (2024) Doi: https://doi.org/10.1126/science.add6260[2] reMYND announces publication in Science of novel drug target with potential for development into transformative treatments for Alzheimer’s disease. Retrieved May 31, 2024 from https://flanders.bio/en/news/remynd-announces-publication-in-science-of-novel-drug-target
2024-06-08
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