本文来源：解螺旋撰写。参考资料：Science、pubpeers、Nature、CellPress官网等
当地时间6月4日下午3点，北京时间6月5日凌晨3点，Science在其官网发布了一篇新闻稿：Researchers plan to retract landmark Alzheimer’s paper containing doctored images （Senior author acknowledges manipulated figures in study tying a form of amyloid protein to memory impairment）研究人员计划撤回包含篡改图像的具有里程碑意义的阿尔茨海默病论文（资深作者承认在研究一种淀粉样蛋白与记忆障碍关系的论文中存在数据造假）报道中提到的论文就是在两年前闹得沸沸扬扬的这篇A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory。也是首次发现Aβ*56这一种β 淀粉样蛋白的研究。ps：在过去的两年间，这篇论文又被人引用了至少58次。Science的文中提到：Ashe’s most recent PubPeer post maintains that “the manipulations did not change the conclusions of the experiments.” 论文的通讯作者Karen Ashe 在 PubPeer 上发表的最新文章坚持“这些操作并没有改变实验的结论”。不过这并非Karen Ashe单纯嘴硬，因为举报发生距离论文发表时隔近20年，原始数据已无法获得。为了保证回应的准确性，在过去的20个月里，她和同事们对这篇2006年的文章进行了复现，并将复现的研究结果发表在了iScience上。Karen Ashe表示，她和团队成员成功地重现了 2006 年Nature论文中的所有主要发现。此外，Karen Ashe还将为发表的相关复现数据进行了公开。感兴趣的朋友可以前往下方网页进行查看：
论文网址：
https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(24)00460-7#%20
补充材料：
http://drive.google.com/file/d/1MtjbMDO4JA5nycGMgTIGT7ub2KPZ-9ay/view?usp=drive_link
对于Karen Ashe的回应，Elisabeth Bik表示：
虽然我很感激您能够重复和再现这些实验，但事实是，发表的论文中包含了经过处理的图像，使得该研究的结果（发表于 2006 年）不可靠。近二十年后，这些实验能够重现，这很棒，但这并不能消除我和其他许多人对 2006 年论文中数据的担忧。2024 年获得的新结果并不能使 2006 年包含经过处理的照片的论文变得可靠，就像一名运动员在赢得比赛几分钟后被检测出服用兴奋剂，却无法通过在几年后提交干净的尿液样本来领取奖牌一样。
最终，在上周，Karen Ashe表示：“我和 Lesné et al, Nature, 2006 的其他作者（Sylvain Lesné 博士除外）决定撤回该论文。作为通讯作者，我对这个决定负最终责任。”
“Though I think that the best and most scientifically honest solution would have been to correct the record, because retracting the paper could mislead some people into erroneously believing that Aβ*56 does not exist (see PubPeer post #16), the editors at Nature did not concur. Therefore, at this juncture retracting the paper is the most appropriate thing to do.尽管我认为最符合科研诚信规则的做法是更正记录，因为撤回论文可能会误导一些人，让他们错误地认为 Aβ*56 不存在（参见 PubPeer 的16楼），但Nature的编辑们并不同意论文修正这个决定。因此，在这个关键时刻，撤回论文是最合适的做法。”
目前Nature尚未正式撤稿该论文，Science表示它去问了Nature的发言人，但发言人未就期刊的相关计划做出回应。
至于为何这篇论文要被撤稿会引发学术界轰动，一切都要从阿尔兹海默症的研究历程说起：早在上世纪 80 年代，大量关于阿尔兹海默症患病机制的研究就已经开展，在诸多可能造成阿尔兹海默的机制假说中，「β 淀粉样蛋白」一直是最受关注的那一个。1906 年，德国病理学家 Alois Alzheimer 在一个已故的女性痴呆症患者的大脑中发现了异样，她的大脑组织中布满了斑块和其他蛋白质沉淀物。1984 年，Glenner 等人完成了对阿尔兹海默病患者大脑中发现的蛋白的分离和测序工作，并将其命名为 β 淀粉样蛋白（Aβ），随后，学界在 β 淀粉样蛋白和阿尔兹海默病之间建立起了联系。
然而，数以百计针对淀粉样蛋白的靶向临床疗法几乎没有让人们看到一丝希望，越来越多的科学家们开始质疑「β 淀粉样蛋白假说」的可靠程度。直到 2006 年的一篇文章横空出世，这就是那篇备受争议的论文。图片来源：Nature（Nature 的编辑对其数据的真实性表示了担忧）
图片来源：Nature（该论文已被引用2300多次）这篇重要论文的通讯作者是著名的神经科学家、明尼苏达大学知名教授 Karen Ashe，此前她创造了一种转基因小鼠，能够大量产生人类Aβ，小鼠还能表现出类似痴呆的症状，是很受欢迎的阿尔茨海默病模型鼠。在这篇论文中，研究者们发现了一种可以溶解在体液中的 Aβ 亚型：Aβ*56，当人们将 Aβ*56 分离出来并注射到幼鼠体内时，它们回忆简单的，以及过去已经学习过的信息的能力发生了急剧的下降。这一发现给相关研究领域的科学家们打了一剂强心针，巧合的是，那年正是阿尔兹海默症被发现的 100 周年，一切都像是被安排好的一样。一篇发表在 Nature 上的社论直接把 Aβ*56 称作阿尔茨海默病的「头号嫌疑人」。Ashe 也在个人网站上表示 Aβ*56 是「在阿尔茨海默病研究领域，在脑组织中发现的第一种被证明会导致记忆障碍的物质」。在论文发表后不到 2 周，Ashe 就获得了久负盛名的神经科学波坦金奖。Lesné 也一路升迁，成为了明尼苏达大学神经科学研究生项目的领导者，Aβ*56 仍然是主要的研究焦点。甚至就在他的研究结果受到质疑后的 4 个月，还获得了令人垂涎的 R01 资助，资助时间长达 5 年。不过，并非所有人都对Aβ*56的存在深信不疑。长期以来，美国肯塔基大学阿尔茨海默病专家Donna Wilcock一直对声称使用“纯化”的Aβ*56研究持怀疑态度。这种寡聚体是出了名的不稳定，会自发地转化为其他寡聚体类型。她指出，即使经过纯化，样品中也可能存在多种类型，因此很难说任何认知衰退都是由Aβ*56单独造成的。而且，还有个重要前提，就是Aβ*56要真实存在。事实上，Wilcock和其他人表示，一些实验室已经尝试过，但未能找到Aβ*56，也很少有人发表这些发现。因为期刊通常对负面结果不感兴趣，研究人员可能也不愿意反驳一位著名的研究者。有意思的是，“淀粉样蛋白假说”的主要倡导者、哈佛大学的Dennis Selkoe至少引用了这篇Nature论文13次。但在2008年的两篇论文中，Selkoe提到他在人类体液或组织中也没有找到Aβ*56，这些发现似乎说明了问题。Selkoe表示，在科学领域，一旦你发布了你的数据，如果它不容易被重复，便会担忧它是不正确或不真实的。目前，几乎没有明确的证据表明Aβ*56存在。反复的实验失败让一些科学家开始质疑 Aβ*56 发现的源头，那篇 Nature 论文和相关作者发表的其他论文。其中就包括了2022年那次学术不端行为的爆料者：美国范德堡大学的神经学家兼医生Matthew Schrag。在2021年8月，他发现那篇论文可能存在学术不端行为，他的同事便想要他与一位律师联系，该律师正在调查一种治疗阿尔茨海默病的实验性药物——Simufilam。该药物的开发商Cassava Sciences公司声称，它可以改善认知能力，部分原因是修复了一种蛋白质，这种蛋白质可以阻断大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。要知道，“淀粉样蛋白假说”是阿尔茨海默病几大发病机制假说之一。该假说认为，脑组织中的Aβ斑块是导致这种毁灭性疾病的主要原因，这种疾病折磨着全球数千万人。许多研究热点多是基于这一假说来开发新的药物。这名律师向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了一份请愿书，要求暂停Cassava Sciences公司关于Simufilam药物的两项III期临床试验，并认为该药物背后的一些研究可能是“欺诈性”的。现年37岁的Schrag，此前已经因为公开批评FDA批准抗Aβ药物Aduhelm而声名狼藉，他自己的研究也反驳了Cassava Sciences公司的一些说法。他担心正在参与Simufilam药物试验的1800多名志愿者会面临副作用的风险，且得不到任何好处。因此，他运用自己的技术和医学知识储备，对有关药物及其基础科学的公开图像进行了调查。他在数十篇期刊论文中发现了疑似篡改或重复的图像以及可疑的数据。随后，他把所有调查档案都寄给了NIH，该机构已经在这项研究上投入了数千万美元。2021年12月，Schrag访问了学术打假网站PubPeer，试图调查与Cassava Sciences公司有关的科学家。在PubPeer上搜索“阿尔茨海默病”时，关于The Journal of Neuroscience几篇论文的帖子引起了Schrag的注意。帖子评论称，论文里几个条带似乎是重复的。Schrag利用软件工具证实了这种猜测，并在同一篇论文中发现了其他印迹的类似问题。其中三篇论文将Schrag从未听说过的Lesné列为第一作者或通讯作者。由此，Lesné进入了Schrag的调查视野。Schrag很快发现，另一篇Lesné的论文也在PubPeer上受到了质疑，于是他将搜索范围扩大到了没有被标记的Lesné论文。最终，Schrag偶然发现了这篇2006年发表在Nature上的开创性论文，这是许多其他论文的根基。它似乎也包含了多张经过篡改的图像。为此Science进行了为期6个月的调查，调查结果为Schrag的怀疑提供了强有力的支持，并对Lesné的研究提出了质疑。Science邀请了著名独立图像分析师和顶尖的阿尔茨海默病研究人员审阅了Schrag的调查档案，其中包括德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经学家George Perry和加州大学旧金山分校博士John Forsayeth。他们同意Schrag的总体结论，对数百张图像提出了质疑，其中包括Lesné以往发表论文中的70多张。Schrag指出，发表在Nature上的版本显示了切割痕迹。一些条带看起来异常相似。分子生物学家、著名的学术打假人Elisabeth Bik说，“这些似乎是作者通过将不同实验的部分图片拼凑在一起来合成的图像。”她还表示，“获得的实验结果可能不是预期的结果，这些数据可能已被更改为更好地符合一个假设。” 针对图中红框圈出的部分，调查人员计算两行条带合并波段之间的关系强度，结果显示其相关性达0.98（1代表完全一致），“几乎不可能是自然发生的事件”。在论文中，作者正是通过这张结果图论证，随着老年痴呆小鼠年龄的增加，其体内Aβ*56的水平也在增加。这就更进一步加深了对于Aβ*56的怀疑。细胞生物学家Denis Vivien表示，他曾与Lesné一起，为Nature Neuroscience撰写一篇关于Aβ的论文。在最后的修改过程中，他看到Lesné提供的图像很可疑，于是他要求其他学生来重复这些发现，结果却失败了。他质疑了Lesné，但Lesné否认有不当行为。尽管Vivien缺乏“铁证”，但他还是在发表前撤回了论文，以维护自己的科学诚信，并断绝了与Lesné的所有联系。Selkoe应Science的要求，查阅了Schrag关于Lesné论文的调查档案，并表示调查结果是可信的。他并没有在每一张可疑的图像中都看到PS痕迹，但他说，“肯定有至少12或15张图像，我认为除了操纵之外没有其他解释”。Selkoe说，那篇Nature论文中一张展示纯化Aβ*56的图像，显示出“非常令人担忧”的篡改痕迹。5年后，同一张图像再次出现在另一篇不同的论文中，该论文由Lesné和Ashe合著。总之，Schrag确定了20多篇可疑的Lesné论文，其中10篇与Aβ*56有关。在提交给NIH的报告中，Schrag明确了利害关系：这份档案只是审查公开数据时容易看到的一小部分，这项可疑的工作被引用数千次，因此很有可能误导整个研究领域。Schrag向Science分享了NIH的回复，其中指出，被认为可信的投诉将被送往美国卫生与公众服务部下属的科研诚信办公室（ORI）进行审查。然后，该机构可以指示受资助的大学在最终的ORI审查之前进行调查，这一过程可能需要数年时间。NIH对Science表示，他们会严肃对待科研不端行为，但拒绝置评。目前，Lesné依然没有回应记者的采访请求。明尼苏达大学的一位发言人表示，学校正在审查对Lesné工作的投诉。Nature的一位发言人表示，该杂志认真对待人们对其论文提出的担忧，但除此之外不会发表任何评论。在Science进行调查的几天后，Nature发表了一份声明，称：正在调查Lesné在2006年发表的论文，并建议大众谨慎对待其研究结果。事情发展到现在这个地步，Aβ*56究竟存不存在，究竟对阿尔兹海默症是否有作用已经成了一个罗生门。此事比几年前那件也是震惊医学界 “心肌干细胞”造假的新闻还要麻烦。毕竟2018 年，哈佛大学向相关顶级学术期刊申请，要求撤回心肌干细胞领域的开创者 Piero Anversa 的 31 篇论文的原因是很直白的：根本不存在所谓心肌干细胞。但现在，原通讯作者时隔近20年基本复现了当年的研究，并且将论文和相关数据发布了出来。这就导致了目前的情况：尽管论文图像发生操作被实锤，但论文的核心结论是否是无效的，并不能因此实锤。
如果这篇Nature论文真的最终撤稿，它并不会是Aβ*56研究争端的终结，反而是新一轮争端的开始。不知道在你们当中，有没有正在做阿尔兹海默症相关研究的同学。小编还是希望你们能够远离Aβ*56相关研究——除非你的课题就是做相关验证研究的，最好也远离Lesné的其他研究主题，毕竟虽然目前他的其他研究是否还存在数据造假尚未有定论，但他存在问题的可能性极高。为了大家能顺顺利利的毕业，还是远离相关人员相关领域保平安吧。
