复杂制剂开发过程合规性探讨

鉴于复杂制剂品种特点，在注册核查时除了对厂房、设施、原辅包生产商管理、对照品及参比制剂管理等进行常规检查外，另需重点关注复杂制剂产品关键质量参数控制、关键人员管理及培训、辅料使用及变更、设备验证、工艺变更、技术转移、偏差管理、委托研究等方面，对上述内容的原始资料进行数据可靠性的核实和实地确证，对申报品种的商业化生产条件和能力进行实地核查，核实申报资料的真实性，核实商业化生产规模下相关生产和质量控制活动与申报资料的一致性。

通过对近几年化学药研制和生产现场核查工作的实施情况及发现的主要问题进行归纳和整理分析，发现复杂制剂开发过程存在典型问题有:

①企业缺少关键性质量管理文件，缺少质量标准管理、实验记录与数据管理等文件。

②人员培训不到位，相关人员不熟悉操作流程或管理要求，同类问题反复发生。

③仪器设备校验不规范，部分关键仪器未校验或验证范围未涵盖实际使用范围，自校的标准器具精度不满足要求，校验条件或限度不满足检验规程要求。

④前期研究不充分，注册过程中持续变更，部分品种工艺验证不充分、设备验证确认存在不足。

⑤技术转移方案或计划内容不全，未明确接受标准，未对变更事项、人员、设备、工艺、物料等因素进行评估，未说明辅料型号、对照品、色谱柱及其他特殊要求。工艺转移研究不充分，部分企业对产品技术转移理解不够，生产工艺转移不充分或未成功即开展商业规模生产工艺验证，工艺验证中出现偏差无法找到根本原因。检测方法转移不充分，造成对检验结果超标，企业未采取措施对产生的复测数据进行有效的管理，未评估对研究结果的影响。

⑥不重视共线生产风险评估，分阶段委托生产组织模式共线品种多、生产线和设备更复杂，受托企业同时承担其他品种的生产，无法做到对新增品种进行共线生产可行性评估。

⑦申请人与受托单位之间分段生产的职责划分不明，对委托生产的原料药或制剂的变更、偏差管理不完善，对委托单位的质量审计不充分等。

企业在复杂制剂开发过程中，需确保产品从立项、实验室处方工艺开发、中试放大、临床样品制备、工艺验证、商业化生产等整个生命周期科学、合理、规范，符合《药品管理法》《药品注册管理办法》及《药品生产质量管理规范(2010年修订)》等的要求。

复杂制剂产品中，处方工艺及制备过程比较繁琐，如果技术人员或操作人员对产品的理解和控制不足，则很难确保持续稳定地制备符合质量要求的产品，而人员培训工作可以确保技术开发人员及一线操作人员及时了解产品特点及注意事项，避免出现不必要的操作失误情形，因此关键人员的任职资格及接受培训情况是复杂制剂注册核查中的关注要点之一。

复杂制剂开发及生产相关人员应具有广泛的专业知识，较强的识别问题和处理问题的能力，并能对影响药品质量的各个环节层层把关，这些都需要对质量管理人员、技术人员及具体生产操作人员加强多学科针对性的培训，以提高相关人员对风险获益的认知能力和实践操作水平。

复杂制剂开发过程中在人员管理及培训方面需做到：企业建立的质量检验机构、人员应与对应产品质量管理的需求相适应，与药品质量管理相关的机构和关键人员职责描述应明确；应适时对技术人员的岗位匹配度进行评估，药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人应具备任职资格，且具备一定的实践经验并接受过相关专业知识培训；应定期对不同阶段、不同时期、不同熟练程度的员工开展有针对性的培训，培训课程应合理，培训方法应恰当，应对培训效果进行评价，需建立个人培训档案，应周期性地进行培训总结等。

技术转移是指在研发单位和生产单位之间进行处方工艺、质量分析方法等的转移，或在不同生产单位之间进行这些技术转移的过程。复杂制剂对生产工艺过程控制和产品质量控制方面要求较高，而且批量放大过程可能直接影响产品质量，因此在产品的技术转移过程，包括处方考察及优化、工艺参数控制、中试放大等，都必须有全面透彻的理解并对整个处方和工艺的关键部分能有效地加以控制，且需要充分评估转移可行性，制定合理的转移方案并遵照实施，才能确保整个转移过程不出问题，因此，复杂制剂注册核查需重点关注技术转移过程的规范性和完整性。

为确保技术转移过程的合规，复杂制剂开发过程中在技术转移方面需注意：技术转移中应对人员、设备、工艺、物料等因素进行科学评估，并制定降低风险的相应措施，技术转移过程应有相关文件和完整的记录；应制定相应的工艺规程，工艺规程应经过审核、批准，生产过程应按照批准的工艺规程进行操作；原辅料和直接接触药品的包装材料应具有合法来源并与申报资料一致，使用时间、使用量应与样品制备情况相匹配；成品质量标准、质量控制的检验方法应经过验证，并向质量控制部门(QC)规范转移；技术转移完成后的工艺验证应支持商业化批量生产的关键工艺参数，技术转移过程应能得到与中试或者实验室规模相当质量的产品；若存在共线产品，应对产品共线带来的影响进行充分评估，且要建立有效的清洁程序并进行充分验证等。

鉴于复杂制剂处方工艺复杂性，产品质量与原辅料来源、设备规模及工作原理、操作工艺、关键参数息息相关，细微的变更可能就会对产品的安全性、有效性、质量可控性带来明显的影响，因此，复杂制剂注册核查过程中需关注企业变更过程的科学性、合理性，变更记录的完整性和准确性。

为规范变更过程，复杂制剂开发过程中在变更控制方面需做到：变更控制程序规定应合理，变更分类标准应明确，应有变更计划、变更风险评估报告；应评估变更对产品工艺或质量控制参数的影响，对产品安全性、有效性的影响；若涉及到原辅包生产商变更，应进行合理评估并进行必要的验证，应对新生产商进行了审核并建立档案；变更后的设备、原辅料及包材、处方工艺、批量信息应与申报资料一致，或应按照变更管理办法向监管机构如实申报；变更控制报告及记录信息应完整，如季度回顾报告应包括对上一季度主要变更的回顾等。

复杂制剂在中试放大、工艺验证或商业化生产时易受设备变化、批量变化、最佳工艺参数变化、操作人员调整甚至外界环境等的影响，可能会出现偏离预期结果的情况出现，因此复杂制剂生产企业尤其要注意对偏差的管理，评估偏差对产品质量的潜在影响。

偏差管理要点包括偏差的定义、分级、处理流程、原因分析、影响评估、处理措施与跟踪、编号与台账管理、定期分析等方面。复杂制剂开发过程中偏差管理方面需注意：应制定偏差调查程序，要按照程序启动偏差调查；偏差的分类应合理，偏差调查应及时、充分，对偏差根本原因的判定应合理、应有科学依据支撑；偏差调查记录信息应完整，纠正和预防措施应有效，对该产品或其他产品的其他批次的影响应进行充分评估；应进行定期的偏差趋势分析等。

复杂制剂需要控制的质量属性及关键参数较多，而这些关键信息是确保复杂制剂安全性、有效性、质量可控性的基础。注册核查过程中，会核对企业注册申报资料中的数据与原始记录的一致性，就数据产生的真实性、逻辑完整性、可追溯性，乃至科学性、合理性等进行重点检查。

复杂制剂开发过程中关键质量属性的数据可靠性方面需注意：样品制备记录、检验记录等关键记录信息应完整，记录应及时、准确、规范，不能存在转抄记录或伪造记录情况；关键质量属性确定的实验室条件、实验操作时间、研究实验数据应与申报资料一致；商业化规模工艺验证关键参数、中间体及成品质量控制要点的数据应与申报资料一致，不能修改试验数据及选择性使用数据；具有数字信号处理系统设备应开启审计追踪功能，关键数据应能溯源且完整；具备计算机化系统的试验设备，每名用户应有独立的账号密码，数据需确保能归属到具体的操作人员等。

设备相关验证与确认报告与记录应一致，验证时间需对应，不能存在逻辑性问题，设备验证数据应与品种生产批量相匹配；数据的采集、计算、审核、备份、保存、归档等应合理，能对数据进行有效管控；应对计算机化系统设备进行分类管理，需按规定的周期进行设备校准与确认，使用时应确保在有效期内；计算机化分析仪器的系统验证、权限与分级管理应合理，高效液相色谱仪(HPLC)积分参数与积分方法修改的规定应合理等。