预冻对产品“外观”及“均一性”的影响冻干技术冻干技术技术圈生易网,Biolabx.cn,Xcelerate Biolab Research生易网,biolabx.cn,Xcelerate Biolab Research

对于冻干产品来说，产品的外观是评估产品中重要的指标之一，可以帮助我们分析冻干过程；

没有规定指出那种外观是绝对正确和可被接受的，那种是应该被认为是缺陷、不符合要求以及应该被拒绝的；

如何定义一个产品是否符合或者不符合？

冻干后的产品满足其关键质量属性（CQAs）即可，外观不影响客户的安全性或者产品的功效。

关键质量属性是指产品的属性或物理、化学、生物或微生物特性，这些属性或物理、化学、生物或微生物特性应在一定的限度、余量或分布范围内，以确保产品的预期质量（ICH Q8 (R2) 药物开发）。

一个“均一和优雅”的蛋糕状，是我们所期待的冻干产品的外观；

不符合此标准的外观可能是冻干工艺过程失控在产品上的表现，也可能是产品本身的属性在冻干后的呈现；

究竟是什么原因导致的异常外观，我们需要通过过程数据来确认，而非主观臆断；

引起冻干产品“异常”外观的原因很多，处方、预冻过程的变化、冻干工艺参数设置不当、设备运行过程中的失控、包材、包材和处方之间的关系等，都可能导致特定的“异常“外观。

外观问题因为显而易见，很多时候甚至是用户最关心的问题；

接下来准备写一系列关于冻干产品外观的问题，探究外观背后的原因。了解了原因，解决方案可能就会自然浮现了；

又或者，“知其然”之后，你就不再执着于解决了

本篇文章讨论：预冻过程中的一些微观行为对冻干产品外观及其瓶内均一性的影响；

预冻基础理论

预冻的溶液降温阶段，达到过冷点后开始形成冰晶；

冰晶不断生长，溶质不断浓缩同时浓缩溶液在这个过程中仍然具有流动态（图1）；

图一：橘色区域为浓缩溶质随着冰晶生长的存在状态

随着冰晶的生长，被困在冰晶之间的高浓度溶质浓缩溶液朝着冰晶后生长的区域流动；

因此，冰晶如何生长一定程度决定了浓缩溶质（干燥后即为蛋糕状的溶质）在小瓶中的分布情况；

因为很难达到瞬间冰晶同时生长，因此溶质在整个小瓶中也很难达到均匀分布的状态；

冰晶可能从下往上（多数情况）、从上往下（介入成核技术）、从左到右（个别）生长，不同的生长过程形成了冻干结束后不同的产品外观；

先放一个理论模型帮助大家理解这个过程对一次干燥及干燥后产品外观的影响（图二）

图二：冰晶均匀生长，无溶质浓缩（左）

冰晶从上往下生长（中）、冰晶从下往上生长（结壳）

预冻阶段的这个过程，带来了我们看见的各种冻干产品外观：

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预冻对产品“外观”及“均一性”的影响