MFG-E8通过吞噬髓鞘碎片改善慢性脑缺血相关认知障碍

MAGED4B Promotes Glioma Progression via Inactivation of the TNF-α-induced Apoptotic Pathway by Down-regulating TRIM27 expression

董小红^1,2 • 徐运^1,2 • 陈妍¹

¹南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科，南京210000，中国

²南京中医药大学鼓楼临床医学院神经内科，南京210000，中国

第一作者：董小红

通讯作者：陈妍、徐运

慢性脑灌注不足（chronic cerebral hypoperfusion,CCH）是导致认知障碍甚至痴呆的病理生理机制之一。

CCH所致的脑白质损伤（White matter injury, WMI）是认知功能障碍的主要致病机制，小胶质细胞及时吞噬髓鞘碎片可促进髓鞘再生和白质修复。然而，乳脂球-表皮生长因子-因子8（milk fat globule-epidermal growth factor-factor 8，MFG-E8）作为一种小胶质细胞吞噬相关蛋白，其对慢性脑缺血诱导的认知功能障碍的影响仍未可知。

研究人员使用C57BL/6J和MFG-E8^-/- 小鼠制备双侧颈动脉狭窄模型（bilateral carotid artery stenosis，BCAS），在模型后2月通过行为学试验比较两组小鼠运动功能和认知功能，发现MFG-E8 基因敲除小鼠在BCAS后表现出更严重的认知障碍。

随后研究人员通过小鼠MRI和黑金染色评估白质损伤程度，采用电镜技术评估髓鞘微结构损害程度，发现MFG-E8的缺失加剧了白质损伤和髓鞘微结构的破坏。并且研究人员还发现，MFG-E8缺失可减少BCAS术后CC1⁺oligo2⁺成熟少突胶质细胞数量和成熟少突胶质细胞标记物的表达。

为了验证MFG-E8对髓鞘再生的作用，研究人员采用腺相关病毒（adeno associated virus，AAV）立体定向注射至胼胝体构建MFG-E8过表达小鼠，发现AAV 过表达 MFG-E8 改善了 BCAS 后白质损伤并增加了成熟少突胶质细胞的数量。流式细胞术和免疫荧光结果均提示MFG-E8可增强小胶质细胞吞噬髓鞘碎片的能力，且MFG-E8能增加Rac1的活性，使用αVβ3/αVβ5受体抑制剂后，MFG-E8促进髓鞘碎片吞噬的作用减低，提示MFG-E8通过αVβ3/αVβ5/Rac1途径增强小胶质细胞的吞噬功能。

通过采用小胶质细胞的条件培养基（microglia conditional medium, MCM）处理原代少突胶质祖细胞，研究人员发现经重组小鼠MFG-E8蛋白（recombinant mouse MFG-E8, rmMFG-E8）处理的MCM显著提高MBP阳性的成熟少突胶质细胞比例。

最后研究人员发现，MFG-E8主要表达于星型胶质细胞，在BCAS后，星型胶质细胞表达MFG-E8则明显降低。

综上所述，研究人员认为外源性补充或增加MFG-E8表达可促进小胶质细胞吞噬髓鞘碎片，增加髓鞘再生，从而改善BCAS模型小鼠的认知功能障碍。MFG-E8可能是慢性脑缺血相关认知障碍的潜在治疗靶点。

关键词：无症状性颈动脉狭窄；认知功能障碍；髓鞘再生；MFG-E8；小胶质细胞吞噬功能