1 被动吸烟模型

 Younoszai等于1969年首次采用被动吸烟方法制作了IUGR模型。由于香烟点燃以后的烟气中含有许多有害物质如氰化物、CO、尼古丁等，它们均可降低胎盘灌流量及血液携氧能力，并通过胎盘侵及胎儿。CO经过呼吸系统进入血液以后，产生碳氧血红蛋白，可以降低血红蛋白的携氧能力，使机体处于低氧状态；氰化物可致血中维生素B12 和硫胺素水平降低，抑制细胞色素酶的活性，影响胎儿细胞呼吸，造成组织缺氧和酸中毒；低氧引起子宫-胎盘血管收缩，血流量减少30%；尼古丁可作用于凝血因子，使血液呈高凝状态，并作用于交感神经节和肾上腺髓质，使乙酰胆碱、肾上腺素和儿茶酚胺释放，周围血管收缩，胎盘灌流量下降。Mary等发现，在妊娠早期，吸烟可使细胞分化和胚泡植入子宫的时间延迟，即使停止吸烟后，这种负面影响仍会持续一段时间。而且发现虽然被动吸烟能导致IUGR，但一般不会导致胎儿先天畸形。由于大鼠孕卵着床时间是交配后的5-6天，为了避免吸烟对孕卵着床的影响，龙昭玲等采用孕第7天开始被动吸烟，制模效果满意。被动吸烟制模方法如下：Sprague-Dawley或Wistar大鼠，体重180~220 g，用阴道涂片法确定孕龄（涂片发现精子之日作为妊娠第0天），于受孕后第7天开始被动吸烟，每次接触烟气20 min，燃烟量0.5支/6只，每天4次，两次间隔时间2~2.5 h，（烟熏装置中气体含二氧化碳 1.2%，CO 0.09%，氧气 19.8%），至妊娠第20天。妊娠第21天麻醉动物，剖宫取胎。

2 亚硝基左旋精氨酸甲酯模型

  亚硝基左旋精氨酸甲酯（l-nitro-arginine methylester，L-NAME）为一氧化氮合酶（nitric oxide synthase ，NOS）抑制剂，能抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成。NO是有效的血管舒张因子，其合成和释放减少，可引起胎盘血管收缩，子宫胎盘血流量减少，母儿营养物质交换减少，从而导致IUGR。在大鼠孕末期采用饮水和腹腔注入两种方式给予L-NAME后发现，NO合成量的降低导致IUGR，并且发现随着L-NAME剂量的增大，胎儿前后肢畸形发生率增加。这种畸形作用可能是NO合成降低，使子宫胎盘的血流灌注减少，也可能是L-NAME对胚胎的直接毒性作用。但是，Edwards 等通过皮下微泵在大鼠妊娠11天起给予L-NAME 25 mg·kg -1 发现，妊娠过程中母体平均动脉血压升高，胎儿重量减轻，但没有发现畸形胎儿。本模型制模方法如下：Sprague-Dawley或Wistar大鼠，用阴道涂片法确定孕龄，妊娠第14天开始每日以L-NAME 125 mg·kg -1 sc或100 mg·kg -1 ip，或妊娠第17天开始每日以L-NAME 5 mg·kg -1 iv，亦有从妊娠第7天开始每日以0.69 mmol·L -1 L-NAME经水饮用。均在妊娠第21天剖宫取胎。

3 子宫动脉结扎模型

  子宫动脉结扎法自1964年以后开始被广泛推广应用，这种方法也称为Wigglesworth法。 该方法是通过减少胎儿的供血量来影响胎儿的发育。但是，急剧较完全的血液供应中断常使相应部位胎儿死于宫内而导致流产、死胎。就结扎子宫血管方法而言，其胎鼠死亡率可高达20%，不利于进一步研究。后来，Terry等对这种方法进行了改良，采用结扎部分子宫动脉，使其更接近于临床病理变化。部分阻断子宫动脉的血流与临床人类IUGR相近。本模型的最大优势是可以设自身对照，子宫内上部为造模胎仔，下部为正常胎仔。然而改良后的技术难度高，结扎过紧则钢丝抽出后血流减少太大，宫内死胎率仍很高，结扎过松则IUGR的发生率较低。考虑到这些原因，毛萌等人给孕17天的孕鼠行双侧卵巢子宫动脉钳30 min的方法建立IUGR模型，胎鼠死亡率降低至4%。本模型制模方法如下：妊娠第17天，Sprague-Dawley大鼠，麻醉，下腹部正中切口，分离两侧子宫角，将一根消毒的0号钢丝平行放在子宫动脉中央位置，用0号丝线结扎，小心抽出钢丝。术后肌肉注射青霉素15万单位/只。妊娠第21天剖宫取胎。

4 糖皮质激素模型

  糖皮质激素通过促进细胞分化使胎儿器官成熟。胎儿发育早期，由于肾上腺发育尚未成熟，胎儿本身基本不产生糖皮质激素；胎儿后期，随着胎儿下丘脑 -垂体-肾上腺轴的成熟，胎儿肾上腺开始制造自身的糖皮质激素；接近足月时，胎儿体内75%的糖皮质激素来源于胎儿自身。因此，妊娠期间胎儿基本不需要母体来源的糖皮质激素。但妊娠期间母体血液糖皮质激素的浓度比胎儿血液高5~10倍，机体依靠胎盘糖皮质激素代谢酶11β-羟基类固醇脱氢酶2（11β-HSD 2）氧化糖皮质激素使其失活，保护胎儿免受母体来源的糖皮质激素作。 但Brown等的研究表明，合成的糖皮质激素如地塞米松、倍他米松对11β-HSD 2 的结合能力很低，很容易通过胎盘。所以妊娠期间如果给予合成的糖皮质激素，过多的糖皮质激素进入胎儿体内，对胎儿生长有很大的抑制作用，这种不良反应的原因可能为药物抑制了细胞的增殖。并且有研究表明，过多的糖皮质激素可抑制胎鼠海马糖皮质激素受体的表达，使机体对生理性糖皮质激素分泌的反馈控制减弱，从而破坏胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴的成熟，导致胎鼠体重下降以及成鼠高血压、高血糖、糖耐量异常。Maria 等通过渗透微泵每天给孕末期大鼠100和200 m g·kg -1 的地塞米松，发现胎儿、胎盘的重量降低，且呈剂量依赖性。Mcdonald等通过皮下给予孕末期大鼠倍他米松，得到了和Maria同样的结论。糖皮质激素制模方法如下：Sprague-Dawley或Wistar大鼠，于妊娠第15天开始以地塞米松或倍他米松100 m g.kg -1 经皮下或渗透微泵，每天一次，连续5天，妊娠21天剖宫取胎。

5 营养不良模型

  孕妇是胎儿营养物质的基本来源，孕妇营养不良尤其是蛋白质和能量供应不足，即会影响胎儿的生长发育。Sam等通过给予妊娠大鼠低热量饮食成功地制造了IUGR模型。另外人体必需的微量元素与氨基酸、蛋白质等结合可形成具有高度生化效应和特殊生理功能的酶和激素。微量元素的缺乏可影响胎儿的生长发育，如孕妇缺锌可影响核酸和蛋白质的合成，胎盘绒毛总面积缩小，影响胎儿发育，导致IUGR和胎儿畸形。Aubard等报道由于酶的缺陷、维生素B6 、B12 或叶酸供应不足可造成高半胱氨酸血症，影响胎儿胎盘发育，可引发流产、妊高征、IUGR、畸胎、胎盘早剥等产科并发症。在胎儿生长发育的关键时期，母亲营养不良，不仅减慢胎儿生长，而且可持续影响胎儿多种组织和器官的结构和功能。在大鼠的实验中，给予孕鼠正常需要量8%的蛋白质饮食而总热卡不变，研究胎鼠胰腺的发育。结果显示，胎鼠胰腺β细胞功能受抑制，胰岛素分泌减少，新生鼠出现胰岛细胞增殖异常，β细胞增殖减少，胰岛细胞大小异常，胰岛血管减少。而宫内的发育与胰岛素的水平是相关的。吴玲等的研究表明，IUGR儿存在低胰岛素血症，它可以通过影响胎儿对葡萄糖的利用，进而抑制胎儿的生长发育。动物实验发现，限制孕鼠蛋白饮食可以选择性地减弱11β-HSD 2 的功能，使内源性的糖皮质激素过多地进入胎儿体内，且可导致胎鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴活动异常，基础及应激条件下皮质醇分泌增多。本模型制模方法如下：Sprague-Dawley或Wistar大鼠于妊娠第1天给予对照组90%的热卡或给予缺乏蛋白质的饮食（对照组给予含22%的蛋白质饮食），妊娠第21天剖宫取胎。