治疗自免和炎症性疾病又新增一强力靶点—IL-36
近日，上海华奥泰生物药业股份有限公司（以下简称“华奥泰”）的产品HB0034注射液（抗IL-36R单抗）获得美国FDA孤儿药认定用于治疗泛发性脓疱型银屑病（GPP）。目前已获FDA孤儿药认定用于治疗泛发性脓疱型银屑病（GPP）的IL-36R单抗有Boehringer Ingelheim的Spesolimab和AnaptysBio的ANB019 (Imsidolimab），HB0034是全球第三个获此认定的靶向IL-36R药物。
表1.目前靶向IL-36的抗体药物研发进展（来源于药渡数据库）
IL-36家族简介 20年前，白介素36（IL-36）作为IL-1超家族的成员被发现，其基因位于2号染色体上的一个 IL 基因簇中，包含 IL1A - IL1B - IL37 - IL36G - IL36A - IL36B - IL36RN - IL38 - IL1RN，并且 IL-36 编码基因转录远离着丝粒。 图1. 人类IL-1家族基因簇示意图和11个IL-1家族成员之间的系统发育关系[1] IL-36现有的四个亚型已多次重命名，以前被称为IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9和IL-1F5，十年前，由于其功能被确定，因此它们被命名为IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-36受体拮抗剂（IL-36 receptor antagonist, IL-36 Ra）。IL-36受体（IL-36 receptor, IL-36R）也被称为IL-1Rrp2或者是IL1RL2，最终被确认为IL-1R6，它的配体包含IL-36家族的所有成员：IL-36α，IL-36β，IL-36γ和IL-36 Ra。此外，IL-38也可以结合此受体。IL-36和IL-36R（IL-1R6）在不同的组织中都有表达，但是IL-36R在皮肤、乳腺和粘膜上皮细胞系中表达水平最高。 图2. IL-36家族细胞因子[1] IL-36信号通路 IL-36R通路与IL-1R通路显著相似，IL-36R由细胞膜外配体结合结构域、跨膜螺旋和细胞内信号转导Toll/IL-1受体结构域（Toll/IL-1 receptor domain，TIR结构域）组成。细胞膜外部分由3个Ig样结构域组成，且鉴定了配体结合所需的特定残基。IL-36α、IL-36β、IL-36γ首先与IL-36R结合，之后与IL-1RAcP形成信号转导复合体，然后募集髓样分化因子88 (myeloid differentiation factor 88，MyD88) 和白细胞介素-1受体相关激酶1和2 (interleukin-1 receptor associated kinases like 1 and 2, IRAKs)，激活丝裂原激活蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases，MAPK) 和核因子Kappa B (nuclear factor kappa B，NF-κB) 途径。MAPK的激活导致AP-1 (activator protein-1) 调控的炎症基因的转录，而Ikβ α（NF-κB的负调控因子）被Ikβ激酶磷酸化导致NF-κB转移到细胞核，这有助于介导炎症的重要基因的转录，产生大量炎症介质，进而介导炎症反应，在适应性免疫中发挥重要作用。IL-36 Ra与IL-1R6的结合不会导致IL-1RAcP的募集。因此，促炎性级联反应未开启，并且实现了IL-36 Ra的抗炎特性。IL-38也与IL1R6结合，并具有与IL-36 Ra类似的抗炎作用。
图3. IL-36/IL-36R信号通路[2]
IL-36主要分布在皮肤、肺脏、关节、肠道、肾脏和大脑中，可由单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、角质细胞、M2细胞、朗格汉斯细胞等多种细胞产生。IL-36 beta可激活 M2 样巨噬细胞和朗格汉斯细胞；在骨髓树突状细胞中，IL-36 刺激引起促炎性细胞因子（如 IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23 和 TNF）的产生增加，这些细胞因子可能会驱动先天性和适应性免疫反应。IL-36R 主要在初始 CD4 + T 细胞上表达，促进向Th1，Th17分化，并促进其增殖和炎症细胞因子产生。此外，IL-36 还可以刺激和激活角质形成细胞、成纤维细胞和上皮细胞，这表明免疫和非免疫细胞对 IL-36 刺激均有反应。 图4. IL-36通过IL-36R在各种免疫和非免疫细胞发挥功能[3] IL-36与疾病
图5. IL-36相关疾病示意图[4]
近岸蛋白提供IL-36系列靶点蛋白，适用于靶向抗体药物研发、功能评估和质量控制等不同环节的需求。此外，近岸蛋白还提供IL-36报告基因细胞株，可在细胞水平对抗体药物进行功能评估。 部分数据展示
Measured by its ability to induce IL-8 secretion in A431 human epithelial carcinoma cells. The ED50 for this effect is 1.83 ng/ml.
Measured by its ability to induce IL-8 secretion in A431 human epithelial carcinoma cells. The ED50 for this effect is 1.1 ng/ml.
Measured by its ability to induce IL-8 secretion in A431 human epithelial carcinoma cells. The ED50 for this effect is 5-20 ng/ml.
Loaded Anti-Human IL-36R mAb-Fc(Cat#NC076) on Protein A Biosensor, can bind Human IL-1RL2-His(Cat#CI17) with an affinity constant of 0.03 nM as determined in BLI assay.
相关产品 Cat. No. Product Name CR61 Recombinant Human IL-36 alpha C742 Recombinant Mouse IL-36 alpha CR59 Recombinant Human IL-36 beta (153AA) CR57 Recombinant Human IL-36 beta (157AA) CK25 Recombinant Mouse IL-36 beta CM77 Recombinant Human IL-36 gamma CR58 Recombinant Mouse IL-36 gamma CR60 Recombinant Human IL-36RA CI17 Recombinant Human IL-36R (C-6His) CJ62 Recombinant Human IL-36R (C-Fc) CW82 Recombinant Mouse IL-36R (C-6His) CW83 Recombinant Mouse IL-36R (C-Fc) XCC15-1 293-IL36 Res 细胞株 上市周年庆，感恩回馈 近岸蛋白上市周年庆感恩回馈活动现已开启，细胞因子及靶点蛋白参与买二赠一活动，还有惊喜大礼等你来，即刻联系近岸蛋白当地销售获取优惠。 参考文献： [1] Dawn, Queen, Chathumadavi, et al. Function and Regulation of IL-36 Signaling in Inflammatory Diseases and Cancer Development.[J]. Frontiers in cell and developmental biology, 2019, 7:317-317. [2] Melton E , Qiu H. Interleukin-36 Cytokine/Receptor Signaling: A New Target for Tissue Fibrosis[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 21(18). [3] MF Neurath. IL-36 in chronic inflammation and cancer[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2020, 55. [4] Gresnigt M S , Veerdonk F. Biology of IL-36 cytokines and their role in disease[J]. Seminars in Immunology, 2013, 25(6):458-465.
