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ADC项目失败分层纵览

自 2000 年以来，在已经进入临床阶段并终止的 97 个 ADC 中，大多数（81 个；84%）在 I 期或 I/II 期终止。在 II 期和 III 期分别只有 12 和 4 个终止（图1）。

从载荷角度来看，这些没有能够进行到底的ADC药物中，大多数 (65个) 含有结合微管蛋白的载荷，23个含有 DNA 靶向剂（包括2种加利车霉素（Calicheamicin，或称卡奇霉素）载荷和 21 种吡咯并苯二氮卓 (PBD, pyrrolobenzodiazepine) 类衍生物，3个含有拓扑异构酶 1 抑制剂（图2）。

从靶标角度来看，这些项目中大多数靶向肿瘤抗原（78种），而这些肿瘤抗原未出现在已批准疗法的靶标中。有18款ADC靶向经过验证的靶点，包括 HER2（6 种化合物）、TROP2（3 种化合物）和各种血液学靶点（13 种化合物）。

从项目终止原因角度分析，79种药物研发项目终止原因可知，而有18个ADC项目的失败原因没有公开。在79款已知原因的ADC候选药物中，缺乏疗效导致了32种药物开发终止，18款药物因为安全问题没有继续，29款药物是因为优先级的原因没有得到进一步开发（图3）。

在微管蛋白作用剂载荷（auristatins 和 maytansinoids）以及 DNA 作用剂载荷（多卡霉素和 PBD）的ADC中，有三种抗原成为了它们的共同靶标，即CD70、EGFR 和谷氨酸羧肽酶 2（也称为前列腺特异性膜抗原，PSMA）。

以史为鉴，可以知兴替。进入新世纪后未能达到终点的这97款ADC候选药，会给后来者提供怎样的前车之鉴？

最大耐受剂量下的抗肿瘤活性不足是“革命未能成功”的主要原因。而这缺乏疗效的32款ADC中，只有9种存在安全问题，也就是说，剩下的23个ADC原本可以通过继续提高剂量而缓解疗效不足的问题。此外，在 29 种因产品组合优先度而终止的项目中，只有 5 种ADC存在疗效或安全性问题，这表明其余 24 种 ADC值得进一步研究。

过高的毒性仍然是开发ADC新药的另一主要障碍。

在 2019 年曲妥珠单抗 deruxtecan 获批之前，上市ADC 的有效载荷分为两大类：微管蛋白结合剂和 DNA 靶向剂。但此后，载荷的多样化逐渐成为ADC药物开发的关键点。

干扰微管蛋白聚合动力学的 Auristatin（澳瑞他汀，图4）及其衍生物，通过破坏有丝分裂纺锤体形成发挥有效作用，导致有丝分裂阻滞并造成细胞死亡。此外，auristatins 诱导免疫原性细胞死亡。含 Auristatin 的药物构成目前最大的 ADC 集团。

第二大有效载荷家族是 DNA 靶向剂，它对 DNA 进行化学修饰，从而防止细胞复制。加利车霉素（Calicheamicin，或称卡奇霉素）是一种强大的 DNA 损伤剂，通过自由基机制引起双链 DNA (dsDNA) 断裂，是两种已获批准的 ADC 中所包含的有效载荷。

PBD（吡咯并苯二氮卓，pyrrolobenzodiazepine)  二聚体是dsDNA 的烷化剂，是已鉴定的最有效的细胞毒剂之一。PBD 可能导致严重的骨髓毒性和外周水肿有关。尽管含 PBD 的药物因毒性而多次失败，但第一个含 PBD 的 ADC loncanstuximab tesirine 于 2021 年获得批准。

直到最近，大多数开发中的 ADC 都将高效细胞毒素作为药物弹头。但考虑到并非所有肿瘤类型都对给定类型的有效载荷产生反应，将载荷多元化的发展策略，对于 ADC 药物适应症的扩展至关重要。在这方面，生物制药公司面临的挑战有以下三种：1）并非所有常用的细胞毒剂家族都能够华丽转身，成为ADC的有效载荷。特别是核苷类似物和抗代谢物类的有效载荷都没有获得成功；2）目前获批的ADC中，其载荷类型并没有突破常规化疗药物的樊笼；3）在临床试验中评估的大量具有原始作用机制的创新药，包括激酶抑制剂和靶向肿瘤细胞内各种过程的分子，由于安全性差，大量药物已经失败。

考虑到载荷的细胞毒性，与 ADC 相关的毒性可分为“预期毒性”和“意外毒性”。

预期毒性

意外毒性

在 ADC 的开发过程中，不出意外地会观察到意外毒性。

加利车霉素与肝毒性有关。

在 119 名患有 AML 或骨髓增生异常综合征的患者队列中，12% 发展为静脉闭塞性疾病。

在一项比较 inotuzumab ozogamicin 与标准治疗的随机研究中，ADC 给药导致了7.9% 的患者的药物性肝损伤，而对照组仅为 1%。

在获批的ADC（例如 belantamab mafodotin）中，单甲基 auristatin F (MMAF) 为载荷的药物可导致角膜毒性，多达 72% 的患者表现出上皮改变。但单甲基 auristatin E (MMAE) 的 ADC 通常与眼部毒性无关。DM1 和 DM4-ADC 也会引起脱靶眼部毒性，眼部毒性的趋势有可能是抗微管蛋白的 ADC 的通性。这种 ADC 介导的眼部毒性的根本原因尚不清楚。

已观察到几种 ADC 的肺毒性。曲妥珠单抗 deruxtecan与间质性肺病或肺炎相关，这些疾病通常是低级别的，但在 1% 的患者中被证明是致命的。

ADC的联合治疗方案也会导致未曾预料的毒性。例如在霍奇金淋巴瘤患者中，Brentuximab vedotin结合博来霉素（bleomycin）的联合疗法，导致 44% 的患者出现严重的肺毒性，而没有博来霉素的组则没有。这些各种毒性的潜在机制尚不完全清楚。

关于 ADC 毒性的一个关键，概念涉及靶向效应与脱靶效应。ADC 可能会结合低水平表达靶抗原的健康组织，并且被这些健康细胞内化，脱靶结合会导致严重药物毒性。

由于 ADC 将越来越多地用作一线药物或用于辅助治疗，因此它们的长期安全性和副作用的可逆性将变得至关重要，包括载荷可能产生的诱变效应，特别是 DNA 靶向剂。一些患者的周围神经病变可能是不可逆的，因此需要对有风险的患者进行调整给药和密切随访。另一个关键问题是根据患者年龄、性别、先前治疗的类型和数量、合并症或遗传特征等因素，确定该类患者是否需要特定的给药时间表，以减小药物毒性对于患者的损伤。

ADC 的响应率和耐药性也是该类药物开发中的关键挑战。例如T-DM1 只在44% 先前接受过治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者中诱导肿瘤反应，而在先前未接受过治疗的患者中，反应率可高达 60%。另外，在某些情况下，由于严重的副作用，ADC治疗剂量将减少、延迟或暂停。对于那些在晚期环境中接受全剂量 ADC 治疗并表现出初始肿瘤反应的患者来说，他们中的大多数最终会将经历肿瘤将产生耐药性。

ADC 耐药性的潜在机制可能很复杂，以下情况有可能发展出ADC耐药性：

•  抗原结合或抗体/抗原内化减少。

•  有效载荷的细胞内浓度降低。

•  有效载荷目标的改变。

•  细胞凋亡机制的改变。

•  Fc 介导的细胞杀伤机制减弱。

以上情况的形成机制尚未完全研究清楚，并且大部分可用数据是在临床前模型中，而非患者样本中获得的。但耐药性的产生应该是多因素共同作用的结果。ADC 在患者中的给药方式也有可能对耐药性的形成产生作用。

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ADC之未来？

尽管道阻且长，但ADC 已经确定了肿瘤治疗领域的重要地位。clinicaltrials.gov 列出了超过 1500 项 ADC 的临床研究，并且群体效应已经决定了越来越多的药物进入临床试验 (图7)，人们可以预期ADC药物的上市许可将出现多样化，包括它们针对的适应症。

ADC 的预期发展将包括：

•  新的靶抗原

•  具有新作用机制的有效载荷

•  更好疗效的新接头技术

•  新抗体与载体模态

目前批准的 ADC 中几乎有一半用于血液系统恶性肿瘤。在实体瘤中开发 ADC 的困难，可能囿于某些限制因素，包括扩散不良、对细胞毒性药物的内在抗性和有丝分裂分数减少。目前正在实体瘤临床评估几个有希望的靶点，包括失活的酪氨酸蛋白激酶跨膜受体 ROR1、HER3、癌胚抗原相关细胞粘附分子 5 (CEACAM5)、MET 和钠依赖性磷酸盐转运蛋白 2B (SLC34A2，也称为 NaPi2b)。

触发免疫原性细胞死亡

越来越多的研究针对 ADC 的免疫刺激特性。除了偶联免疫刺激剂，就像免疫刺激抗体偶联物 (iADC)那样，ADC 还可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD，immunogenic cell death)，从而促进抗肿瘤免疫反应。ICD 是一种濒死细胞发出辅助信号，并导致适应性免疫反应的过程，可由某些类型的细胞毒性化疗药物或靶向药物引起。ICD 的诱导可能是 ADC 与免疫检查点抑制剂联合使用的机制，特别是在免疫浸润的疾病（如霍奇金淋巴瘤）中。ADC 的载荷在诱导 ICD 的能力方面有所不同，深入的研究有助于确定它们作为免疫激活剂的潜力。

靶向细胞外抗原

最初的抗癌 ADC开发，是基于细胞内释放细胞毒性有效载荷，这完全取决于ADC的内化。但人们也发现了例外情况，即针对肿瘤微环境的细胞外成分中的非内化抗体（non-internalizing antibodies）。例如一个靶向生腱蛋白 C （tenascin C）剪接结构域的 PNU 偶联抗体，在临床前模型中实现了完全缓解。异曲同工的是，半乳糖凝集素 3 结合蛋白（被肿瘤细胞优先分泌）已被用作细胞外 ADC 靶标。虽然这些药物的作用机制是创新的，但可想而知，它们的开发道路上将面临很多障碍，包括靶抗原在正常组织与肿瘤组织中的表达比例、有效载荷在环境中的充分释放，以及有效载荷在肿瘤细胞中的有效渗透。然而，将 ADC导向细胞外靶点的方法可以绕过ADC内化的限制条件。细胞外释放可扩散的有效载荷，可能在ADC 靶向实体瘤的研究过程中创造出有效的新机制。

耗尽肿瘤的免疫抑制环境

除了靶向肿瘤细胞本身，以及上述的细胞外抗原之外，第三种可行的ADC作用机制是耗尽肿瘤细胞的免疫抑制。随着人们不断加深对免疫抑制细胞在肿瘤微环境中的作用，清除特定的细胞群（例如调节性 T 细胞、2 型巨噬细胞或骨髓来源的抑制细胞）的ADC 可能得到开发，从而使癌细胞丧失免疫抑制细胞的佑护，重新暴露于免疫体系的作用之下。

ADC已然成为临床肿瘤学实践中的一种关键模态。自 Brentuximab vedotin （BV）首次获得批准，已经白驹过隙地过去了十多年，多种 ADC 销售额实现了快速增长，2022 年三款药物（BV、T-DM1 和 T-DXd）的销售额超过 10 亿美元，这证实了 ADC 在临床中的广泛使用。由于 ADC 比传统化疗药物贵得多，因此它们的成本效益将受到越来越多的审查。BV 在延长患者寿命和质量调整生命年数等方面优于护理标准。

ADC 发展的一个重要背书，在于与传统细胞毒剂相比，它们的治疗指数有了显著的提高。ADC 将在多大程度上取代传统的细胞毒性化学疗法，这是行业普遍关心的问题。目前 ADC 的局限性包括它们的成本和肠胃外给药（尽管许多小分子细胞毒素也必须通过肠胃外给药）。ADC 不太可能通过皮下给药，但皮下给药是一种适合门诊治疗的途径，如今越来越多的未偶联抗体已经以皮下制剂的形式上市。

ADC 现在是抗癌武器库中的重要模态。即使ADC药物的开发比单纯抗体更复杂，但未来几年获批的 ADC 数量有望大幅增加，满足不断增长的未满足医疗需求。