近年来，抗体药物在肿瘤治疗中比重逐渐凸显。同时，抗体也是药物靶向输送的理想载体。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类由单克隆抗体（单抗）、细胞毒性药物以及将两者连接起来的连接子组成的新型靶向药物，其利用抗体的靶向性将细胞毒性分子选择性地输送到肿瘤细胞，在发挥抗癌作用的同时，避免对健康细胞产生影响。抗体和靶点抗原的选择是决定药物适应症的关键。根据抗原表达情况可分为肿瘤相关抗原和肿瘤表面抗原，现有的ADC多以前者为靶点，其中表皮生长因子家族、白细胞分化抗原、细胞表面糖蛋白等较为常见。

现有的ADC所用的细胞毒性药物按作用对象可分为3类：1）微管蛋白抑制剂，主要为奥利司他汀类和美登素类；2）DNA损伤剂，如卡奇霉素、阿霉素、吡咯并苯二氮类等；3）拓扑异构酶抑制剂和RNA 聚合酶Ⅱ抑制剂，如喜树碱衍生物和α-鹅膏蕈碱等。

连接子的稳定性直接影响ADC的成药性，分为可裂解型和不可裂解型两类。可裂解型连接子利用血液环境和肿瘤细胞间的pH、蛋白酶或还原环境等条件差异释放毒性药物，主要包括腙键、二硫键和肽类等；不可裂解型连接子则依赖肿瘤细胞的内化作用在靶细胞内降解后释放，如硫醚键。

本论文以ADC为主题，从全球视野介绍ADC的研发管线、疾病领域、竞争格局以及主要代表药物。

1、数据来源与方法

本研究以ADC作为分析对象，在Cortellis数据库中应用关键词“antibody-drug conjugate”进行检索，并对ADC的研发态势和全球布局进行统计和分析。检索时间为2020 年11月20日。

2、结果

2.1、ADC研发现状

根据数据库检索结果，全球处于活跃状态的ADC共414个。其中已上市10个，预注册3个，临床研究Ⅲ期8个、Ⅱ期38个，Ⅰ期54个，临床前203个，探索阶段98个。

2.2、ADC全球上市情况

目前全球有10款ADC获批上市（表1），其中7款为2019年后获批。在国内，瑞士罗氏公司的Kadcyla和日本武田制药公司的Adcetris均在2020年获得国家药品监督管理局批准，美国辉瑞公司的靶向CD22的伊珠单抗奥唑米星（Besponsa）也已提交上市申请。

Mylotarg为首个获批上市的ADC，由靶向CD33单抗、可裂解腙键和卡奇霉素偶联构成，但由于连接子不稳定等因素，造成临床疗效不佳且副作用较大，在撤市并调整给药方案后，Mylotarg在2017年重获FDA批准，用于一线治疗急性髓细胞性白血病。

Adcetris和Kadcyla为第二代ADC，在安全性和小分子的杀伤毒性方面优于初代ADC。Adcetris为靶向CD30单抗，通过可剪切的肽连接子偶联微管蛋白抑制剂单甲基奥瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE），是难治性霍奇金淋巴瘤一线用药，已获批用于6种成人适应症。Kadcyla为靶向人类表皮生长因子2（HER-2）单抗，由非剪切硫醚键连接3~4个美登素DM-1构成。Kadcyla二线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的疗效优于拉帕替尼和卡培他滨联合方案，针对早期乳腺癌辅助治疗效果优于曲妥珠单抗。

同为靶向HER-2的单抗Enhertu，由可剪切二肽键偶联曲妥珠单抗和喜树碱衍生物伊立替康构成，用于三线治疗HER-2阳性或转移性乳腺癌可获得61%的缓解率。相对于Kadcyla，Enhertu的适应症范围更广，近期已在日本获批用于治疗HER-2阳性或转移性胃癌。此外，该药也正在开展针对结直肠癌和非小细胞肺癌等癌种的临床研究。

Padcev是第一种连接蛋白-4靶向ADC，由可裂解VC二肽键连接MMAE构成，治疗程序性死亡蛋白（PD-1）及其配体抑制剂和化学治疗难治性的转移性尿路上皮癌患者的客观缓解率为44%，其中完全缓解率12%；中位持续缓解时间7.6个月。

2.3、ADC研发地域分布

美国（257个）、中国（78个）、加拿大（42个）、欧盟（38个）和英国（35个）的ADC研发数量位居前五。美国处于临床Ⅰ期之后的管线总数为94个，中国为 26个，国内进展与美国仍有较大差距。

2.4、ADC适应症和靶点分布

ADC主要适应症分布见图1，靶点以HER-2研究最为广泛，分布见图2。15%~30%的乳腺癌和10%~30%的胃癌/食管癌中存在HER-2的扩增或过表达，HER-2过表达也常见于卵巢癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌和头颈部癌等。

2.5、ADC临床试验部分管线

国际在研管线中，靶点和适应症分布较为多样化。已上市的10款ADC涉及8个靶点，少有重叠。近期获批的Trodelvy、Blenrep等促进了人滋养层细胞表面抗原2、B细胞成熟抗原等相关靶点药物的交易和研发热度。临床试验后期管线中，Oportuzumab monatox为上皮细胞黏附因子偶联假单胞菌外毒素的ADC，用于治疗BCG无应答的非肌层浸润性膀胱癌。该药曾获得美国FDA授予的孤儿药资格和快速通道资格，目前已提交新药申请。ABBV-3373由靶向TNF的单抗和糖皮质激素受体调节剂构成，聚焦非肿瘤领域，用于自身免疫性疾病治疗。处于临床后期的靶点还包括叶酸受体α、癌胚抗原相关细胞黏附分子5和胚胎滋养层细胞糖蛋白5T4等多种肿瘤标记物（表2）。

国内在研管线则相对集中，靶点主要聚焦于HER-2。在26个临床研究阶段管线中，46%为HER-2 ADC，且针对其他靶点如人滋养层细胞表面抗原2、肝细胞生长因子受体等的ADC多处于临床Ⅰ期（表3）。

部分已上市或临床试验后期HER-2 ADC临床数据见表4。

进展较快的如纬迪西妥单抗，由人源化抗HER-2单抗偶联MMAE构成，临床数据显示，该药在治疗HER-2阳性晚期乳腺癌、尿路上皮癌和胃癌等领域均表现出较好的疗效和安全性，目前已针对胃/胃食管结合部腺癌向国家药品监督管理局提交上市申请，成为首个提交新药申请的国产ADC。BAT-8001由人源化抗HER-2单抗和美登素衍生物Batansine共价连接构成，目前正在开展针对晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验，同时也在进行联合PD-1免疫检查点抑制剂治疗HER-2阳性晚期实体瘤的研究。

ARX788为靶向HER-2单抗通过非天然氨基酸定点偶联微管抑制剂Amberstain的新型ADC，目前全球最新研发状态为临床试验Ⅲ期，国内为临床试验Ⅰ期。

3、讨论

抗体偶联药物发展逐步进入收获期，新型靶点和毒性小分子、更优连接子设计和均一化药物抗体偶联比等进展有望扩大ADC应用范围，使其成为治疗多瘤种、高效低毒的新型抗体药物。 

目前，国内同靶点ADC研发竞争激烈，差异化的靶标选择或许更具发展潜力。国际上在研的新型靶点还包括B7-H3（实体瘤）、LIV1（乳腺癌）、间皮素（胰腺癌、卵巢癌）、CD138（多发性骨髓瘤、实体瘤）、ROR1（实体瘤、血液性肿瘤）等。

抗体和小分子毒素的偶联方式对ADC稳定性和生物学活性有重要影响。近年来新的定点偶联技术通过基因工程方法引入活性基团氨基酸，包括半胱氨酸定点突变，引入非天然氨基酸、转肽酶A、糖基转移酶和谷氨酰胺转移酶等酶促反应偶联方法以及二硫键改造等，使ADC具有更好的均一性和药代动力学特征，同时也降低了药物的毒副作用。偶联技术的成熟也拓宽了抗体偶联药物的作用形式和治疗领域。目前很多在研产品着眼于非肿瘤领域，并涌现出多样的偶联模式，如抗体-抗生素偶联物治疗细菌性感染、抗体偶联非毒性小分子治疗自身免疫性疾病、抗体-免疫刺激偶联物用于激活免疫系统等。

随着全球ADC获批数量的增多，可以预见，在国内鼓励创新和加快引进临床亟需药品的政策环境下，ADC的可及性会明显增高，这些药物将为中国的癌症患者，尤其是晚期恶性肿瘤患者提供更具疗效的治疗方案。